[发明专利]一种低成本高收率高纯度7-酮石胆酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种低成本高收率高纯度7‑酮石胆酸的制备方法，其特征在于，将鹅去氧胆酸加入到有机溶剂与水的混合溶液中，搅拌溶解；加入溴化盐和酸，搅拌溶解；加入溴酸盐进行反应；加入终止剂，搅拌终止反应；加入水，使产物析晶；固液分离，固体产物用水多次洗涤后干燥，得到7‑酮石胆酸。本发明采用了常见且安全的试剂，在比较温和的条件下，将鹅去氧胆酸选择性的氧化成7‑酮石胆酸，产物纯度大于98.0％，收率大于85％。所述路线选用的试剂价格便宜，操作简单，工艺重现性高，后处理简单，产品纯度高且收率高，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种低成本高收率的7-酮石胆酸的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

鹅去氧胆酸化学名为3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，以下简称CDCA，是第一代溶石药，用于胆固醇性胆结石症，对胆色素性结石和混合性结石也有一定疗效。但由于其水溶性差，且具有一定的肝细胞毒性，逐渐被第二代溶石药熊去氧胆酸取代。

熊去氧胆酸华学名为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，以下简称UDCA，是一种常见的溶石药，其制剂常用于胆囊胆固醇结石——必须是X射线能穿透的结石，同时胆囊收缩功能须正常；胆汁淤积性肝病(如：原发性胆汁性肝硬化)；胆汁反流性胃炎。

奥贝胆酸化学名为6α-乙基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)。

7-酮石胆酸化学名3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸，是合成熊去氧胆酸和奥贝胆酸的重要中间体，以下简称7K-LCA，因此7-酮石胆酸具有重要的研究价值，研究其生产成本低、安全、收率高、纯度高的制备方法具有重要的经济和社会意义。

CN201910361130公开了一种7-酮石胆酸的精制方法，其包括以下步骤：7-酮石胆酸粗品先在酸催化下与醇成酯，在混合溶剂中精制后，再在碱性条件下水解，得到7-酮石胆酸精制品。该发明适用于7-酮石胆酸的精制，未公布其具体的合成方法和收率。

CN201510119223公开了一种采用硅烷化试剂纯化7-酮石胆酸的方法，包括以下步骤：将7-酮石胆酸混合物充分溶解于有机溶剂中，在搅拌状态下加入硅烷化试剂，缓慢加热至20～80℃，进行硅烷化反应；反应完全后，将溶液冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；在沉淀中加入10～15倍于沉淀体积、浓度为2～5％的无机酸，充分搅拌形成悬浊液；将悬浊液在30～50℃下静置10～15min，冷却至0～4℃，待沉淀完全析出，过滤，收集沉淀；将沉淀用水洗至中性，用混合溶剂进行重结晶，干燥，即得纯化的7-酮石胆酸。该方法使用到了硅烷化试剂，成本较高，也未公布其具体的合成方法和收率。

CN201710224278公开了一种7-酮石胆酸的化学合成方法。该方法采用胆酸为原料，经过7α-羟基的选择性氧化、侧链羧基的酯化、3α-羟基的醚化、12α-羟基的甲磺酸酯化，消除、加氢、水解等反应合成所述奥贝胆酸的中间体7-酮石胆酸。该发明合成7-酮石胆酸的方法采用胆酸为原料，合成方法新颖，但是合成步骤较长，还使用到了催化加氢，操作条件苛刻，生产周期长，不利于大生产和环境友好。其中胆酸的氧化使用的氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，反应条件温和，但价格较贵。