[发明专利]制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用

说明书

本发明提出了一种制备长链脂肪二酸单苄酯的方法。该方法包括：1)将长脂肪链二酸进行酯化反应，以便获得长脂肪链二苄酯；2)将长脂肪链二苄酯进行水解反应，以便获得长链脂肪二酸单苄酯；其中，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构，X为6～32的整数。该方法，相对于现有技术，反应试剂廉价易得、操作简便、产品相关杂质含量低、中间体纯化简单，生产周期短，收率高，成本低，产生“废液”少，没有固废生成，环保压力低。。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体地，本发明涉及制备长链脂肪二酸单苄酯的方法及其应用。

背景技术

长效胰岛素是按胰岛素作用时间分类，作用时间较长(24h或以上)的一类胰岛素，用于1型和2型糖尿病的治疗。通常每天只需1次注射，体内没有明显的作用高峰，主要是提供基础胰岛素。目前主流的长效胰岛素有甘精胰岛素，地特胰岛素和德谷胰岛素，后两者均通过采用长链脂肪酸修饰技术而获得。

虽然长脂肪链二酸衍生物可以通过蛋白修饰通用技术用于长效胰岛素药物的研发，而现有技术中，长脂肪链二酸衍生物的制备过程中，化学试剂成本高、选择性差、副产物多且难以提纯，难以实现工业放大；而适合工业化放大的方法存在产率低，反应时间长，后处理繁琐，制备成本耗费大，试剂损耗大，产生“固废”多，处理成本大的问题。

因此，对于长脂肪链二酸衍生物的制备方法仍需要进一步开发和改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供了一种制备长脂肪链二酸单苄酯的方法，而长脂肪链二酸单苄酯是制备长脂肪链二酸衍生物以及长效胰岛素的关键中间体。根据本发明实施例的方法，为长脂肪链二酸衍生物以及长效胰岛素的制备提供了新的思路。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备长链脂肪二酸单苄酯的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：1)将长脂肪链二酸进行酯化反应，以便获得长脂肪链二苄酯；2)将长脂肪链二苄酯进行水解反应，以便获得长链脂肪二酸单苄酯；其中，所述长脂肪链二酸具有式(A)所示的结构，X为6～32的整数。

根据本发明实施例的方法，相对于现有技术，反应试剂廉价易得、操作简便、产品相关杂质含量低、中间体纯化简单，生产周期短，收率高，成本低，产生“废液”少，没有固废生成，环保压力低。

根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述酯化反应是通过将所述长脂肪链二酸与包括苄醇、氯苄、溴苄、苄胺、二苄肼、甲酸苄酯、乙酸苄酯、苯甲醛的至少之一进行接触进行的。优选地，所述酯化反应是通过将所述长脂肪链二酸与苄醇进行接触进行的。

所述酯化反应是在第一催化剂催化下进行的，所述第一催化剂包括选自盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸的至少之一，优选地，所述第一催化剂为对甲苯磺酸。

根据本发明的实施例，所述酯化反应是在第一溶剂中进行的，所述第一溶剂包括选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、叔丁醇、苄醇、DMF和DMSO的至少之一，优选地，所述第一溶剂为甲苯。

根据本发明的实施例，所述水解反应为酸水解或碱水解，优选地，所述水解反应为碱水解。发明人发现，碱水解对长脂肪链二苄酯的选择性更高，可特异性地使长脂肪链二苄酯水解，而长脂肪链单苄酯的水解几率小。发明人发现，长脂肪链二苄酯在碱性条件下进行水解，可得到高含量的单苄酯，单苄酯的含量可高达95％以上。

根据本发明的实施例，所述水解反应为酸水解，步骤2)之后进一步包括酸游离处理和萃取处理，以便获得含有长链脂肪二酸单苄酯的有机相，利于后续的后处理纯化。