[发明专利]一种人工硬脑膜复合补片

说明书

本发明涉及一种人工硬脑膜复合补片及其制备方法，这类复合补片至少含有T层和D层，D层与脑软组织直接接触，T层与脑颅骨直接接触；T和D层都是由结缔组织去细胞、去抗原后加工而成；源自幼畜的D层含有更多生物活性因子，诱导组织再生能力强，且该层柔和度好，能与柔嫩脑软组织面更好吻合；T层可以源自种畜ECM，有优异的天然交联度，具备更好的生物力学性能（韧性好）。这类补片既有良好促组织再生功能，又具有良好力学性能，防脑积液渗漏；同时完全降解吸收，D层先快降解，T层后慢降解，符合硬膜组织再生的自然规律，降解产物无任何毒副作用，属于升级版的硬脑膜补片产品；本发明的硬脑膜复合补片，制备方法简单又实用，能够快速地推广与普及，满足临床上的急需。

技术领域

本发明属于硬脑膜补片领域，尤其涉及一种可降解人工硬脑膜生物复合补片及其制备方法。

背景技术

硬脑膜（Dura, Dura Mater）是一厚而坚韧的双层膜；外层是颅骨内面的骨膜，仅疏松地附于颅盖，特别是在枕部与颞部附着更疏松，称为骨膜层。但在颅的缝和颅底则附着更牢固，很难分离。颅内无硬膜内腔。硬脑膜内层较外层厚而坚韧，与硬脊膜在枕骨大孔处续连，称为脑膜层;主要作用是保护大脑；创伤或颅脑手术可造成硬脑膜缺损，需要通过手术，采用硬膜补片来修补硬脑膜，封闭硬脑膜下腔，这样可明显减少或预防脑脊液漏、颅内感染等并发症。

理想硬脑膜补片应具备下列条件：①具有安全性，无毒性，无感染性，②组织相容性好，无免疫排斥反应。③致密性好，无渗透性，能防止脑脊液漏，保护脑组织。④具有韧性，易牢固缝合。⑤能促使硬脑膜再生，不发生粘连。⑥使用方便，手术简单，易于消毒灭菌。⑦取材广泛，价格低廉。⑧具有稳定生物学特性，不引起急慢性炎症反应。

目前应用较多的硬脑膜修补材料主要是异种去细胞基质，这类天然生物补片，也称为去细胞组织补片，补片初始原料主要来源于动物小肠粘膜下层、膀胱粘膜下层、胃粘膜下层、心包膜、脑膜、羊膜、脏器膜、腹膜及真皮等组织；通过一系列加工处理，包含重要工艺，如去细胞、去DNA，去α-Gal抗原等免疫原成分。这种方法获得的去细胞基质材料，一方面能够保留三维立体结构，同时也含有一些重要活性成份。由去细胞基质制备而成的理想生物补片，应具有良好的生物适应性，可降解性、可吸收性；力学强度适宜性，无毒性，无免疫性；能够为宿主细胞的趋化、附着、增殖、分化提供理想的空间支架和适宜的微（营养）环境，有利于靶组织的结构修复和功能重建。

关于补片的力学性能，临床上多使用源自商品肉畜的心包、腹膜或胸膜、肌腱、小肠系膜等作为硬膜生物补片的最初原料。实际应用中，这类补片在力学性能上，常达不到硬膜补片的力学要求；因此在制备硬膜补片过程中，常采用以下二种方法来增强补片力学性能，达到韧性好、拉伸强度高的要求。

一是：化学（生化）方法，使用环氧化物或戊二醛等化学交联剂，以提高补片的生物力学特性。如公开的CN108261565和CN105999411的专利，这两篇专利为了达到补片在力学上的要求，都使用了交联剂；其缺点是交联程度很难控制，残留的交联剂有潜在的细胞毒性，且这类交联型补片通常力学性能好，抵抗力强，不易降解或降解缓慢，降解与组织再生不能同步匹配，易导致纤维化、慢性炎症等不良反应；广东某公司的硬脑膜补片，采用心包膜或胸膜经环氧交联处理等加工而成，补片力学强度够，但降解较慢，可导致纤维化、慢性炎症反应、存在与颅骨或脑组织粘连等风险；且因其较硬，无法与脑组织表面完美贴合。

二是：物理方法，如将单层片横向或纵向，多层交叉部分重叠放置，如CN106039404A和CN109248339A的专利文献，其创新点是将补片原料制成细条状后捻成线，再通过编织的方式制成补片；经编织而制成的补片，其拉抻强度得到提高，但是此步骤需要先将补片原料制成细条，再通过编织方式制备，技术上有点难度，步骤上有点复杂。