[发明专利]含有TRPV2激动剂的疫苗佐剂及其用途

说明书

本发明提出了疫苗佐剂，所述疫苗佐剂包括：TRPV2激动剂。本发明含有TRPV2激动剂的疫苗佐剂可以有效地激活B淋巴细胞，增强T淋巴细胞非依赖型抗体免疫应答，尤其适用于治疗携带荚膜多糖的致病菌引发的疾病，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及含有TRPV2的疫苗佐剂及其用途。

背景技术

肺炎链球菌感染是全世界儿童死亡的主要原因，也是公认的全球严重的公共卫生问题之一。肺炎链球菌是一种革兰氏阳性双球菌，它通常寄生在健康人的鼻咽部，正常情况下并不致病，但是当人机体抵抗力下降或者其他病毒引起的呼吸道感染等情况出现时，可突破粘膜防御体系，引起儿童和成人的广泛感染，包括侵袭性(脑膜炎、细菌血症和细菌性肺炎)和非侵袭性感染(非细菌性肺炎、中耳炎、鼻窦炎和结膜炎)。侵袭性肺炎链球菌感染是肺炎发病和死亡的主要原因。据估计，2008年全球范围内，年龄在5岁以下的儿童约43万名儿童死于肺炎链球菌感染。对于肺炎感染后的控制，普遍采用抗生素治疗，适当的使用抗生素可以有效减少肺炎感染后的死亡率。但是，对于医疗资源匮乏和治疗经验不足的地区，在肺炎发生时，无法甄别出感染的确定致病性病原体，会导致非有效的抗生素过度使用。不当使用抗生素会导致耐药细菌株的出现和发展，这会严重威胁到公共卫生安全。细菌的进化已经超过了我们能有效应对的能力，不仅仅是肺炎链球菌，以肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、致病性大肠杆菌为代表的耐多药(MDR)革兰氏阴性菌，全球范围内能在临床应用并有效抑制的候选药物已经是寥寥无几。

基于耐多药(MDR)细菌的急剧增加以及新型抗生素开发陷入瓶颈阶段，目前，迫切需要替代方法。疫苗可以通过减少病例总数来减少疾病的流行，进而有效地减少对抗菌药物的使用。因此能够通过疫苗预防肺炎，是现如今目前非常迫切的需求，也是预防肺炎的最有效手段。以肺炎球菌为例，它的的荚膜多糖是主要的毒力因子，根据荚膜多糖的组成，可以把肺炎球菌分为不同的血清型，截至目前已发现90多种血清型。荚膜多糖是一种多价分子表现出重复结构，与此同时它也被认为是肺炎球菌疫苗研发的重要靶标。人们普遍认为因为多糖抗原不能通过主要的组织相容性复合物进行加工和呈递，进而不会诱导T淋巴细胞辅助的B淋巴细胞抗体亚型转换，所以肺炎球菌荚膜多糖是典型的T淋巴细胞非依赖性抗体应答2型抗原。B细胞介导的抗体应答对于人类健康是至关重要的，多糖抗原易于促进B细胞受体(BCR)的广泛交联。BCR的交联通过免疫突触中的复合物网络触发B细胞活化后，从而产生保护性体液免疫。有效的肺炎球菌疫苗需要刺激B淋巴细胞产生抗体，并诱导出记忆性抗体应答。以肺炎球菌为例，目前广泛应用的肺炎球菌疫苗，主要有2种，一个是23价肺炎球菌多糖疫苗(Pneumovax，纽莫法)和13价肺炎球菌多糖结合疫苗(Prevenar 13，沛儿13)。其中，价指的是指针对肺炎链球菌里的几种血清型。此外，肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和致病性大肠杆菌这些同样是被荚膜多糖包裹的耐多药革兰氏阴性致病菌，针对它们的荚膜多糖结构，目前已经有若干疫苗相关的研究。

长期以来，人们一直认为2岁以下儿童，由于免疫储备库(repertoire)的适应能力尚未发展成熟，对于以荚膜多糖为代表的免疫原性很差，不会引发长期的保护性抗体免疫反应，对大多数肺炎球菌荚膜的抗体反应较弱或者不持久。以23价肺炎球菌多糖疫苗纽莫法为例，它覆盖了最多的血清型，但是在世界范围内允许的接种对象的年龄区间是2岁以上的儿童。在儿童中，肺炎链球菌感染2岁内的风险最大，然而目前并没有一个理想的覆盖最广的疫苗可以使用。目前采取的建议措施是13价肺炎球菌多糖结合疫苗，通过将荚膜多糖与载体蛋白共价结合吸附于磷酸铝佐，来诱导出T细胞依赖的抗体反应。但是，目前肺炎球菌多糖结合疫苗的推荐接种年龄为6周龄以上的婴幼儿。由此可见，缺乏针对6周龄以下婴幼儿的有效预防肺炎的疫苗接种措施，同时在2岁以下儿童中缺乏高覆盖血清型的保护性疫苗。