[发明专利]一种DL-炔丙基甘氨酸中间体及其制备方法、基于该中间体的炔丙基甘氨酸的制备方法

说明书

本发明涉及氨基酸制备领域，具体涉及一种DL‑炔丙基甘氨酸中间体及其制备方法、基于该中间体的炔丙基甘氨酸的制备方法。DL‑炔丙基甘氨酸中间体的制备方法包括缩合、皂化、水解三步，随后分别通过化学拆分法和酶拆分法，均可获得相应的衍生物。本发明的制备方法缩短了反应时间，反应更加彻底，反应可以获得一种DL‑炔丙基甘氨酸的制备方法，同时获得两种制备其衍生物D‑炔丙基甘氨酸和L‑炔丙基甘氨酸的方法，制得的产物纯度高，无需二次精致，降低了生产成本，有利于工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及氨基酸制备领域，具体涉及一种DL-炔丙基甘氨酸中间体及其制备方法、基于该中间体的炔丙基甘氨酸的制备方法。

背景技术

氨基酸广泛存在于自然界，有D型氨基酸和L型氨基酸两种异构体，它们在生物体内发挥着不同的生理作用。L-炔丙基甘氨酸((2S)-2-氨基-4-戊炔酸)，D-炔丙基甘氨酸，均为灰白色至淡米色结晶粉末，是熟知的DL-炔丙基甘氨酸衍生物。目前国内外文献报道很多有关DL-炔丙基甘氨酸及其衍生物的生产方法，但是都是采用合成法进行的，对于环境的污染比较严重，收率也不高，对于产品的后处理比较繁琐，不适合大量的生产。

发明内容

为了解决上述问题，提高产品收率和纯度，改进产品的生产工艺，降低成品生产成本，提高产品后续保持效果，本发明提供一种DL-炔丙基甘氨酸中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1缩合：称取适量钠，溶于无水乙醇中，再加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，搅拌均匀，升温回流后，自然冷却，冷却后滴加炔丙基溴溶液，滴加完毕后升温回流，浓缩，加入水中，冷却结晶，过滤，取浓缩滤液；

S2皂化：取步骤S1制得的浓缩滤液，依次加入乙醇和NaOH溶液，升温回流反应4h，进一步浓缩，之后缓慢降温至20℃以下，用盐酸调pH＝1，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，用少量水洗涤，母液留存，洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到造化物；

S3水解：取步骤S2制得的造化物，加入盐酸溶液中溶解，升温回流4-6h，浓缩，加水溶解后，对溶液进行脱色，脱色后的溶液再次浓缩，再加水溶解，盐酸调节pH值，加水搅拌，冷却结晶，抽滤得到白色DL-炔丙基甘氨酸中间体。

进一步的，步骤S1中，所述钠、无水乙醇、乙酰氨基丙二酸二乙酯的质量比为8:240:75.5，所述无水乙醇按2:(1-2)的质量比，分两次添加，溶解钠。

进一步的，步骤S1中，所述加入乙酰氨基丙二酸二乙酯后搅拌，升温回流时间为30-40min，所述炔丙基溴溶液用无水乙醇配制，浓度为0.41g/ml，所述步骤S1中，滴加炔丙基溴溶液后升温回流时间为18-22h。

进一步的，步骤S2中，所述浓缩滤液、乙醇、NaOH溶液的体积比为5:3:3，所述升温回流反应时间为3-5h，所述乙酸乙酯萃取次数为3-4次。

进一步的，步骤S3中，所述盐酸浓度为4mol/l，所述升温回流时间为4-6h，所述调节pH值为5-6。

一种根据DL-炔丙基甘氨酸中间体，制备炔丙基甘氨酸的方法，包括以下步骤：

S4化学拆分：将DL-炔丙基甘氨酸加入丙酸溶液中，再加入D-酒石酸搅拌，滴加水杨醛，待充分溶解后，升温至80-90℃，进行拆分，反应结束后，抽滤，丙酸母液留存，滤饼用乙醇洗涤；

S5 L-炔丙基甘氨酸制备：取步骤S5洗涤后滤饼，真空干燥，随后加入乙醇溶解，并加入三乙胺，搅拌0.5h，冷却结晶8h，抽滤，得到白色固体，将白色固体用甲醇重结晶，即得到高纯度的L-炔丙基甘氨酸；

S6 D-炔丙基甘氨酸的制备：取步骤S5留存的丙酸母液，加乙醇冷却结晶，抽滤，所得固体加乙醇洗涤，洗涤后真空干燥得D-炔丙基甘氨酸和D-酒石酸混合物，之后加入乙醇中溶解，并加入三乙胺，搅拌0.5h，冷却结晶，抽滤，得到白色固体，甲醇水重结晶即得到高纯度的D-炔丙基甘氨酸。