[发明专利]一种塞来昔布的制备方法

说明书

本发明提供一种高效制备4‑[3‑三氟甲基‑5‑(4‑甲基苯基)‑1H‑吡唑基]苯磺酰胺(塞来昔布)的方法，以1,1,1‑三氟‑4‑甲苯基丁烯酮为原料在甲醇和水中，加入稀酸和4‑氨基磺酰基苯肼盐酸盐，加热制得塞来昔布，本反应条件温和，操作简易，产品收率和纯度高，异构体少，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及塞来昔布生产领域，特别地，涉及一种塞来昔布制备方法。此外，本发明还涉及一种按上述方法制备的塞来昔布。

背景技术

塞来昔布是一种新型抗炎药，用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，可特异性作用于COX-2(II 型环氧脂酶 )，其化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1- 氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，由美国西尔药厂研制开发。该药避免了传统非甾体抗炎药因同时抑制COX-1(I 型环氧脂酶)易产生严重胃肠道副作用的问题，上市后迅速在世界范围得到应用。

关于塞来昔布的合成，WO97/11704 公开了其合成方法，以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行Claison缩合，得到中间体1-(4- 甲基苯基 )-4，4，4- 三 氟-1，3- 丁二酮。然后该中间体与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中脱水环合而得到塞来昔布。其中关键工艺 ：脱水环合过程影响着最终得到的塞来昔布的区域异构体杂质 4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基 )-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺(2)的含量。产物中异构体的含量较高，远高于欧洲药典和美国药典中要求的该杂质含量＜0.1％。说明上述方法不能满足要求。

专利CN102558056提供了一种塞来昔布的制备方法，：5-(4- 甲基苯基 )-3-三氟甲基-1H-吡唑和4- 卤苯磺酰胺混合后溶入第二有机溶剂中，再加入碱和催化剂发生偶联反应后得到塞来昔布 ；5-(4- 甲基苯基)-3- 三氟甲基 -1H-吡唑按以下步骤制备 ：1)1-(4- 甲基苯基 )-4，4，4- 三氟-1，3-丁二酮和水合肼混合溶于第一有机溶剂，加热发生脱水成环反应得到5-(4- 甲基苯基 )-3- 三氟甲基-1H- 吡唑粗品；2)粗品经提纯步骤后得到5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑。该方法能有效地降低塞来昔布中区域异构体的含量，显著提高产品质量，但是该方法所用步骤过多，反应繁杂。

发明内容

本发明目的在于提供塞来昔布及其制备方法，以解决现有技术中所得塞来昔布未经提纯前杂质含量高，所需提纯步骤复杂的技术问题。

为实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种塞来昔布制备方法，包括以下步骤：

以1,1,1-三氟-4-甲苯基丁烯酮为原料在甲醇和水中，加入稀盐酸和4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐，加热制得塞来昔布。

优选的，所用溶剂为甲醇与水的混合溶剂。

优选的，所用甲醇与水的比例为10:3。

优选的，1,1,1-三氟-4-甲苯基丁烯酮与4-氨基磺酰基苯肼盐酸盐的摩尔比为0.5-1.5:1。

优选的，4-氨基磺酰基苯肼的盐为盐酸盐。

优选的，反应温度为70-90℃，优选为80℃。

优选的，反应时间为6小时。

优选的，所用酸为盐酸，体系PH调节为1-3。

本发明的有益效果如下：

1.本发明采用一锅法制得塞来昔布，步骤简单易操作。

2.本发明所用原料廉价易得，生产成本大大降低。

3.本发明所用试剂绿色环保，可回收多次利用，易于工业化大生产。

4.本发明所用方法得到的塞来昔布异构体少，产品纯度高。

具体实施方式