[发明专利]内皮蛋白C受体的新用途

说明书

本发明公开了内皮蛋白C受体(EPCR)作为靶点在制备治疗利莫司类及紫杉醇等药物诱导的内皮细胞损伤的药物中的应用；以及本发明以病毒为载体过表达EPCR或者使用APC(活化的蛋白C)、多肽TR47、化合物Parmodulin 2等激活EPCR的方法，可有效地发挥保护性干预利莫司类及紫杉醇等药物诱导的内皮细胞损伤，但是不影响平滑肌细胞。

技术领域

本发明涉及治疗细胞损伤的药物，尤其是内皮蛋白C受体作为靶点在制备对抗利莫司类及紫杉醇等药物诱导的内皮细胞损伤中的应用。

背景技术

利莫司类及紫杉醇是目前心脏冠状动脉支架上应用最广泛的洗脱(涂层)药物，其中尤以雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、紫杉醇最为常见。冠状动脉支架植入术通过植入心脏支架达到重构血管、进而改善心肌缺血的目的，已经成为冠心病最重要的治疗手段。涂层药物可有效抑制人血管平滑肌的增殖从而预防再狭窄的发生。但随着临床应用和相关研究不断深入，发现药物洗脱支架可能导致支架内血栓，尤其是晚期血栓等并发症。支架内血栓是支架植入术后最严重的并发症之一，可导致心梗甚至猝死的严重后果。

以前的大量研究认为，涂层药物利莫司类及紫杉醇诱导内皮细胞损伤、导致内皮化延迟，进而引起血管内皮功能障碍、自我修复能力受损是支架内晚期血栓形成的主要原因。

目前临床上并没有有效的保护性干预利莫司类及紫杉醇诱导内皮细胞损伤的手段。目前临床上对于支架内血栓，除了全身抗凝预防外，尚无特异的防治方法。但是抗凝治疗并不能提高内皮功能，不能从根本上解决这个问题。而且全身抗凝用药有不良反应(如消化道出血)、依从性差(时间长)和停药后再血栓的风险。因此，寻找保护性干预利莫司类及紫杉醇诱导内皮细胞损伤的方法，促进再内皮化、进而有效防治支架内血栓，是目前心脏涂层支架亟待解决的问题。也是目前国内外新型支架研发的热点。

寻找有效抑制血管平滑肌而不影响、甚至促进内皮细胞的新涂层药物是研究的前沿方向。从探索策略上又大致分为两类。一是寻找新的化合物作为涂层药物。比如一系列雷帕霉素的衍生物、他汀类、三氧化二砷等新涂层药物的应用。希望既不减弱涂层药物抑制平滑肌的增殖效应，又能够保护性干预冠脉内皮细胞的损伤作用。但是实际效果并不如预期：不是抑制平滑肌的效果不如利莫司类，就是损伤内皮细胞作用更明显。二是在原有的利莫司类(抑制平滑肌)的基础上联合应用促进内皮细胞的药物。这是一种相对可行的、现实的策略，但是目前效果也并不理想。现有报道的一些联合使用的涂层药物并不是从细胞特异性分子靶点这个角度出发，因此存在很大的盲目性。即从机制上并不是只针对内皮细胞、而不针对平滑肌细胞发挥作用。比如雷帕霉素+VEGF(血管内皮生长因子)组合。VEGF虽然能够大幅提高内皮细胞功能，但是VEGF也促进平滑肌细胞的增殖迁移、削弱雷帕霉素的作用。

发明内容

基于上述问题，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种增加EPCR表达或者激活EPCR作为特异性促进内皮细胞功能、而不影响心脏涂层药物利莫司类及紫杉醇抑制平滑肌细胞效果的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案包括如下几个方面：

在第一个方面，本发明提供了内皮蛋白C受体(EPCR)作为靶点在制备治疗内皮细胞损伤的药物中的应用。

优选地，所述内皮细胞损伤由药物诱导，诱导内皮细胞损伤的药物为利莫司类或/和紫杉醇。

在另一个方面，本发明提供了过表达EPCR的试剂或EPCR的激活剂在制备治疗内皮细胞损伤的药物中的应用。

优选地，所述内皮细胞损伤由药物诱导，诱导内皮细胞损伤的药物为利莫司类或/和紫杉醇。

优选地，所述过表达EPCR的试剂为腺病毒载体。由此，过表达EPCR保护性干预利莫司类及紫杉醇等药物诱导的内皮细胞损伤，且不影响平滑肌细胞。