[发明专利]一种高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学合成技术领域，且公开了本发明提供一种高纯度顺式‑2,6‑二甲基吗啉的制备方法，所述方法是将富含顺式‑2,6‑二甲基吗啉的顺式‑2,6‑二甲基吗啉、反式‑2,6‑二甲基吗啉、顺式‑2,5‑二甲基吗啉与反式‑2,5二甲基吗啉的混合物，在酯类溶剂中，与小分子脂肪羧酸成盐，重结晶，得到顺式‑2,6‑二甲基吗啉羧酸盐；再将其用强碱性物质游离，得到高纯度的顺式‑2,6‑二甲基吗啉。本发明的方法采用环境友好的乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯为反应溶剂，同时也作为重结晶溶剂，在降低污染的同时便于实现绿色生产，有效控制了杂质含量，成品纯度达到99.9％以上，并且所用酸及溶剂对环境友好，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体为一种高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法。

背景技术

2,6-二甲基吗啉是一种重要的农药、医药中间体，在合成杀菌剂克菌啉、吗菌啉、丙菌啉、丁苯吗啉及抗真菌药盐酸阿莫罗芬等杀菌剂时是不可或缺的。对于丙菌啉来说，顺式异构体抑制病菌的活性明显高于反式异构体，而顺、反异构体混合物的活性较低。通常医药领域中，丙菌啉的分子结构其指顺式异构体。此外，对于制备抗真菌药盐酸阿莫罗芬(见下述结构式)，则必须以高纯度的顺式-2,6-二甲基吗啉为反应原料。欧洲药典中明确规定反式阿莫罗芬(反式异构体)的含量不得大于0.2％。这就要求制备纯度99.8％以上的顺式-2,6-二甲基吗啉。因此，研究高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法具有重要的现实意义。

2,6-二甲基吗啉混合物的制备方法可参考文献(US3083202)来实施，通常采用二异丙醇胺为原料，在浓硫酸的催化下高温脱水得到，生成的产物为混合物，除含有顺式-2,6-二甲基吗啉外，通常还含有一定数量的反式-2,6-二甲基吗啉、顺式-2,5-二甲基吗啉与反式-2,5二甲基吗啉，混合物中顺式-2,6- 二甲基吗啉占主要成分(见下述反应式)。

由于2,6-二甲基吗啉的顺、反异构体沸点不同，其中顺式异构体的沸点 142-143℃，反式异构体的沸点148.1-148.5℃，有专利(US4212972)指出可以在60个理论塔板的精馏柱中分馏，控制真空度100mmHg，顺式-2,6-二甲基吗啉在80-81℃采集，反式-2,6-二甲基吗啉在87-89℃采集，得到54％收率的顺式-2,6-二甲基吗啉。由于顺、反异构体的沸点相近，该法无法得到反式异构体含量小于0.2％的顺式-2,6-二甲基吗啉，因此无法满足药用的需求。

另外，专利(CN101270098A)报道使用顺、反-2,6-二甲基吗啉混合物与无机酸或有机酸成盐，然后重结晶两次，得到顺式-2,6-二甲基吗啉盐，最后经强碱游离得到顺式-2,6-二甲基吗啉。但该专利也存在诸多的不足，如对原料要求高，原料中顺式产物含量需达到90％以上；如需在甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷中成盐，溶剂毒性较大；使用的有机酸如苯甘酸、邻氯苯甲酸、间氯苯甘酸等价格较贵；得到的顺式-2,6-二甲基吗啉含量往往较低，无法用于盐酸阿莫罗芬的制备(反式-2,6-二甲基吗啉含量不得大于0.2％)。

因此，本领域需要开发一种对反应原料要求低，能够获得纯度99.8％以上的顺式-2,6-二甲基吗啉，满足药用需求，同时环境友好、操作简单、成本低、便于实现绿色生产的制备方法。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法。

(二)技术方案

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种高纯度顺式-2,6-二甲基吗啉的制备方法，包括以下步骤：