[发明专利]苯溴马隆作为FXR激动剂的应用

说明书

本发明属于医药新用途技术领域，尤其涉及苯溴马隆作为FXR激动剂的应用。通过均相时间分辨荧光实验、转录激活试验及定量PCR试验证实苯溴马隆可有效激动FXR受体，可用于治疗FXR受体介导的胆汁堵塞、胆结石、糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症的药物中的应用。

技术领域

本发明属药物新用途术领域，具体为苯溴马隆作为FXR激动剂的应用。

背景技术

胆汁酸受体法尼酯X受体(FXR，NR1H4)在1995年作为一种孤儿核受体被发现，其主要在肝脏、肠、肾脏以及肾上腺的器官中表达。目前，FXR已被证实能够在多种代谢途径中起到调节作用，包括胆固醇、胆汁酸、脂类以及葡糖糖代谢。通常，FXR以单体或者与维甲酸X受体(RXR)形成异源二聚体来调节一系列靶基因的表达。例如：FXR对胆汁酸结合蛋白(humanintestinal bile acid binding protein,IBABP)、小异源二聚体伴侣分子(smallheterodimer partner,SHP),胆汁盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)和磷脂转移蛋白(phospholipid transfer protein,PLTP)等基因进行调节。

胆汁酸(Bile acid，BA)是FXR的内源性配体，可以在生理浓度下激活FXR；鹅脱氧胆酸(CDCA)是目前发现最强的FXR内源性配体，也是目前唯一用于临床的FXR激动剂；奥贝胆酸(OCA)为Intercept制药公司开发的CDCA的类似物，FXR激动活性较高，现已针对NAFLD/NASH的治疗已进入Ⅲ期临床阶段，是该领域最受关注的在研新药之一，其Ⅱ期临床数据表明，45％的患者在使用后，脂肪肝指数得到了明显的改善。葛兰素史克公司根据FXR与RXR具有较高的同源性，对RXR配体进行筛选，并经结构修饰得到了对FXR具有较高激动活性的3,5-二取代异噁唑类化合物GW4064。吉利德和诺华制药公司分别在其结构基础之上进行结构优化分别得到Px-104和Tropifexor(LJN452)，二者均已进入二期临床研究阶段，主要用于治疗NAFLD/NASH。

但是，CDCA、OCA等甾体类化合物对核受体的选择性较差，易引起毒副反应；GW-4064结构中二苯乙烯基具有潜在的毒性，且该化合物利用度较低，限制了临床开发。因此，继续以FXR为靶点寻找合适的配体化合物或对其进行优化、设计和开发具有重要的应用价值。

苯溴马隆又叫苯溴香豆素(Benzybromaron)是一种苯并呋喃类化合物，适用于绝大多数痛风和高尿酸血症患者。该药能够选择性抑制URAT1和GLUT9对尿酸的重吸收，作用于尿酸在肾小管跨膜转运的全过程。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种新的非甾体类FXR激动剂，具体为苯溴马隆作为FXR激动剂的应用。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为苯溴马隆作为FXR激动剂的应用。

所述苯溴马隆的结构式如下。

所述苯溴马隆具有完全不同于抗尿酸血症的新用途,HTRF、转录激活试验以及定量PCR实验结果均显示苯溴马隆具有明显的FXR激动活性。本发明首次提出苯溴马隆为FXR受体激动剂，能够调节糖、脂和胆固醇的代谢，有效减低动物模型血清中糖、脂和胆固醇的水平，改善相应的症状，还可以通过FXR受体介导抑制LPS诱导的炎症反应。因此，临床上可以将苯溴马隆用于治疗代谢性相关疾病的药物，以及用于治疗FXR受体介导的胆汁堵塞、胆结石、糖尿病、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、炎症的药物中的应用。

附图说明

图1为均相时间分辨荧光(HTRF)实验。

图2为苯溴马隆转录激活试验。

图3为苯溴马隆对FXR相关靶基因表达的影响。