[发明专利]氮杂吲哚类化合物及其应用

说明书

本发明提供了具有式(Ⅰ)所示结构的氮杂吲哚类化合物及其应用。该氮杂吲哚类化合物可以有效抑制SMAD3‑磷酸化，并且在大鼠LCC诱导的肿瘤模型中具有良好的抗肿瘤活性，并且，与化合物SIS3相比，部分本发明的氮杂吲哚类化合物显着改善了水溶性。本发明的氮杂吲哚类化合物有希望成为防治肿瘤的有效药物。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种氮杂吲哚类化合物及其应用。

背景技术

肿瘤的生长和转移是癌症患者死亡的主要原因。在肿瘤的侵袭和转移步骤中，转化生长因子β(TGF-β)发挥促癌作用，由于TGF-β的多效性作用和复杂的功能，其抑制作用可能导致副作用，而TGFβ信号的下游介质SMAD3由于含有DNA结合结构域，可直接与靶基因中的启动子结合调节转录，但SMAD2和SMAD4并不具备这些功能。此外，SMAD3具有调节在肿瘤免疫疗法中关键靶标蛋白表达的能力，例如，SMAD3可以上调T细胞上程序性死亡受体1(PD-1)的表达，但SMAD2不能上调PD-1的表达；靶标蛋白SMAD3的沉默可以通过增强肿瘤微环境中NK细胞和嗜中性白细胞的抗肿瘤活性来抑制肿瘤细胞的生长和转移。因此，开发有效低毒的药物来选择性抑制SMAD3蛋白是一种有潜力的抗肿瘤策略。

选择性靶向抑制SMAD3的小分子化合物仍然非常少，因此，发现更多类型的SMAD3蛋白选择性抑制剂具有重要意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一类新的氮杂吲哚类化合物，该类化合物能够选择性抑制SMAD3-磷酸化，但不抑制SMAD2，并能够通过提高肿瘤微环境中的NK细胞的增殖而提高作用，此类化合物有潜力成为肿瘤免疫治疗的小分子药物。

具技术方案如下：

具有式(Ⅰ)所示结构的氮杂吲哚类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：

其中：

D选自：C、N；并且当D为N时，R₂不存在；

A，B分别独立地选自：N、CR₃；

R₁选自：H、C₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈环烷基、卤素、CN；

R₂选自：H、C₁-C₆烷基；

各R₃分别独立地选自：H、C₁-C₆烷基、卤素、CN；

R₄选自：

R₅、各R_5a和R_5b分别独立地选自：H、卤素、CN、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基；

各R₆分别独立地选自：

R₇选自：H、C₁-C₆烷基、一个或多个R₁₃取代的C₆-C₁₀芳基、一个或多个R₁₃取代的6-10元杂芳基；