[发明专利]膦甲酸钠在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用

说明书

本发明涉及膦甲酸钠在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用，具体公开了。膦甲酸钠或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或前药在制备预防和/或治疗冠状病毒所致疾病的药物中的应用。所述的冠状病毒为新型冠状病毒SARS‑Cov‑2、SARS‑CoV、HCoV 229E、NL63、OC43、HKU1和MERS‑CoV。膦甲酸钠对新冠肺炎新型冠状病毒的半数有效浓度为0.89μM,治疗指数为449.43，表明具有一个良好的治疗窗口。

技术领域

本发明属于抗病毒药物领域，具体涉及膦甲酸钠在制备预防和治疗抗冠状病毒的药物中的应用。

背景技术

新冠肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-Cov-2)感染人体而引起的传染性疾 病，其症状主要包括发热、乏力、干咳、呼吸困难和肾衰竭等[The Lancet,2020,395(10223): 507-513；The Lancet,2020,395(10223):497-506]。

冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。冠状病毒属的病毒是具外套膜(envelope)的正链单股RNA病毒，直径约80～120nm，其遗传物质是所有RNA病毒中最大的，一般只会感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。冠状病毒于1937年被首次从鸡身上分离出来。冠状病毒粒子形状并不规则，直径约60～220nm。病毒具有包膜结构，上面有三种蛋白：刺突糖蛋白(S，Spike Protein)、小包膜糖蛋白(E，Envelope Protein)和膜糖蛋白(M，Membrane Protein)，少数种类还有血凝素糖蛋白(HE蛋白， Haemaglutinin－esterase)[Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde,2014,158(158): A8119-A8119]。

SARS-Cov-2病毒颗粒直径在60～140nm之间，包膜外有9～12nm的尖刺，形似花冠。基因组测序表明，SARS-Cov-2是一种单链RNA冠状病毒。通过与其他病毒样品基因序列的比较，发现SARS-Cov-2与SARS-CoV(79.5％)[Nature,2020]和蝙蝠冠状病毒(96％)相似[bioRxiv, 2020,2020.01.22.914952]，并推测该病毒可能起源于蝙蝠[bioRxiv,2020,2020.01.24.915157； Nature,2020]。SARS-Cov-2病毒属于βCoV，是区别于SARS-CoV和MERS-CoV的HCoV家族的第7个成员[New England Journal of Medicine,2020]，其余6个成员包括HCoV 229E、NL63、 OC43、HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。

引起新型冠状病毒肺炎的是一种新型冠状病毒，它与人们熟知的引起非典型性肺炎的 SARS-CoV同属冠状病毒，但类型不同，其致死率虽低于SARS-CoV但传染性远远高于SARS-CoV。全球传播表明新型冠状病毒肺炎疫情仍存在扩散的可能。但是到目前为止依旧没有任何特效药物能够治愈新型冠状病毒肺炎。开发有效的抗病毒药物和疫苗成为当下最为紧迫的任务。目前关于COVID-19的治疗主要依靠对症辅助治疗，尚缺乏有效的特效药物和疫苗。然而，新药开发和疫苗的制备是一项耗时的过程，不仅研发周期长，上市批准后的批量生产亦是一项耗时的工程。从上市药物中寻找具有抗SARS-Cov-2病毒感染作用的“老药”，是治疗和预防COVID-19这种爆发性感染疾病的一种有效策略。目前正在研究的抗SARS-Cov-2病毒药物主要包括RNA聚合酶抑制剂、β干扰素、单克隆抗体以及疫苗等。然而，到目前为止，尚无确切有效的抗病毒药物和疫苗。从对这些药物的体外抗病毒活性数据的分析来看，大多数药物的抗病毒IC₅₀处于低微摩尔至中微摩尔之间，体内疗效尚在观察之中。膦甲酸钠通过非竞争性抑制dNTPs而抑制病毒RNA聚合酶，逆转录酶，DNA聚合酶从而抑制病毒复制。膦甲酸钠能够有效治疗病毒感染疾病，如皮肤感染，疱疹性角膜炎，生殖器感染，或全身和大脑内的感染。鉴于该药物的作用机制，本发明开展了膦甲酸钠在冠状病毒抗病毒药效的应用性研究。