[发明专利]一种具有免疫调节和抗肿瘤作用的药物

说明书

本发明属于药物治疗领域，特指一种具有免疫调节和抗肿瘤作用的药物。公开了一种具有抑制PD‑L1蛋白，激活免疫功能的小分子药物及其免疫调节和抗肿瘤作用。该药物为小分子阿尼芬净。本发明首次提出阿尼芬净可以与抑制免疫检查点PD‑L1结合并发挥免疫调节作用治疗肿瘤疾病，阿尼芬净的免疫调节和抗肿瘤作用将是一个很有前景的老药新用途临床策略，为免疫抗肿瘤小分子化合物研究提供参考。

技术领域

本发明属于医药治疗领域，特指一种具有免疫调节和抗肿瘤作用的药物，具体涉及小分子药物阿尼芬净及其在制备对PD-L1抑制、实现免疫抗肿瘤作用药物中的用途。

背景技术

肿瘤的发生发展伴随着肿瘤的免疫逃逸，肿瘤细胞可通过调整自身和微环境状态来抑制免疫细胞的活性，抑制了机体的正常免疫状态，最终逃避机体的免疫监视，营造出有利于肿瘤生长的环境，从而大量繁殖危害生命。传统的“手术+放疗+化疗”手段应答率低，靶向性差，具有严重的不良反应。近年来，肿瘤免疫治疗成为近年肿瘤治疗领域的研究热点，主要通过增强免疫原性和抑制免疫检查点两个方面，包括肿瘤疫苗，CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂等。其中，与肿瘤疫苗和细胞疗法不同，免疫检查点抑制剂是通过阻断肿瘤免疫检查点激发肿瘤特异性T细胞功能，从而改善抗肿瘤免疫达到抗肿瘤效果。

程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1，CD279)及其配体(programmeddeath 1ligand,PD-L1,CD274)是目前研究最为广泛的免疫检查点，PD-1表达于T细胞表面，当机体被肿瘤入侵时，肿瘤表面会高表达PD-L1，这时处于肿瘤微环境中的T细胞上的PD-1会肿瘤表面的PD-L1结合，从而抑制T细胞的活化，下调IFN-γ，IL-4等免疫相关因子的表达，从而造成肿瘤的免疫逃逸。目前已有大量针对此免疫检查点研究获得的单克隆抗体出现。2016年，第一个靶向免疫检查点PD-1的单克隆抗体抑制剂Pembrolizumab上市用于晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。随后，针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体包括Nivolumab,Atezolizumab,Avelumab以及Durvalumab相继上市，对肾细胞癌、尿路上皮癌以及非小细胞肺癌具有显著治疗效果。然而，目前上市的免疫检查点抑制剂都为单克隆抗体，虽然能够很好地靶向到肿瘤细胞表面，却存在半衰期长、口服生物利用度低、储存运输困难以及生产成本较高等缺点，而且因其特异性强，往往在治疗后期会激活其它免疫检查点导致单药有效率低。因此，开发结构多样性的小分子化合物代替大分子抗体有望解决上述问题，具有重要实际意义。

阿尼芬净(Anidulafungin)，是一种棘白菌素类抗真菌药，其结构如下：

阿尼芬净能抑制真菌中葡聚糖合成酶，从而抑制真菌中的主要成分1,3,β-D葡聚糖的合成，对念珠菌、曲霉菌有抗菌活性，对器官移植后长期使用免疫抑制剂所诱发的真菌感染具有显著效果，其在血浆中缓慢降解，最后经胆汁由粪便排泄，对肝脏肾脏影响极小。但目前未有阿尼芬净可以抑制PD-L1，具有免疫抗肿瘤作用的报道。

本发明提供了阿尼芬净的新用途，通过结合抑制PD-L1，实现免疫抗肿瘤作用。

发明内容

本发明提供了一种具有免疫抗肿瘤作用的药物，该药物为FDA批准上市的抗真菌药物阿尼芬净。