[发明专利]阿瑞匹坦杂质的制备方法

说明书

本发明公开了阿瑞匹坦杂质的制备方法，包括6个阿瑞匹坦关键中间体(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)‑苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)吗啉的异构体杂质合成方法，分别为4个非对映异构体杂质的合成，1个对映异构体杂质的合成和1个副产物杂质的合成。本发明的有益效果是，5条合成方法简单易行，原料易得，条件温和，成本低，有利于生产，同时所合成的阿瑞匹坦关键中间体的异构体杂质为阿瑞匹坦制备提供了新的中间体原料。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是阿瑞匹坦杂质的制备方法。

背景技术

阿瑞匹坦的化学名为：5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮，化学结构如下所示：

阿瑞匹坦是P物质拮抗剂(SPA)的止吐剂化合物，通过阻断NK1受体发挥作用，该药用于预防化疗引起的恶心和呕吐(CINV)，以及预防术后恶心和呕吐(PONV)；目前阿瑞匹坦主要有两条合成路线：

路线一：用(R)-2-[(1-苯乙基)-氨基]乙醇与1-(4-氟苯基)-2，2-二羟基乙酮环合得(R)-3-(4-氟苯基)-4-[(R)-l-苯乙基]吗啉-2-酮盐酸盐，再经二异丁基氢化铝(DIBALH)还原得(2S，3R)-3-(4-氟苯基)-4-[(R)-1-苯乙基]-吗啉-2-醇，再经三氯乙腈活化后与1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇缩合，经氢化脱苄得缩醛中间体，经脱氢和还原得3-位构型翻转中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉，再与5-氯甲基-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-酮缩合得到；

路线二：用N-苄基乙醇胺和乙醛酸水合物反应再与三氟乙酐成活化酯后，与1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇在三氟化硼乙醚复合物存在下反应得一对非对映异构体产物。在碱3，7-二甲基-3-辛醇钾存在下，通过结晶诱导的动态动力学拆分得到单一光学异构体。经格氏反应、消除反应和氢化还原得(2R，3s)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉，最终与5-氯甲基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮缩合得到；

从上述两条合成路线可以看出阿瑞匹坦的合成关键在于杂质的控制，由于阿瑞匹坦含有多个手性中心，因此其关键中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉的异构体杂质的控制至关重要，因此阿瑞匹坦杂质的合成以及研究具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述问题，设计了阿瑞匹坦杂质的制备方法。

实现上述目的本发明的技术方案为阿瑞匹坦杂质的制备方法，包括6个阿瑞匹坦关键中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)-苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉的异构体杂质合成方法，分别为4个非对映异构体杂质的合成方法，具体为APT410、APT430、APT440、APT450的合成方法；1个对映异构体杂质的合成方法，具体为APT470的合成方法；和1个副产物杂质的合成方法，具体为APT490的合成方法，所述APT410的合成方法包括以下步骤：

S1.APT11在相应的碱、反应溶剂中与苯甲酰氯中进行缩合反应，经后处理得到APT11A；

S2所述APT11A在相应的碱、反应溶剂和催化剂催化下与APT10进行缩合反应，经后处理,再加入浓盐酸，纯化得到APT14A盐酸盐；

S3.将所述APT14A盐酸盐在极性溶剂中与相应的碱进行水解脱去苯甲酰基，经后处理得到APT14；

S4.APT12与氢卤酸在相应的溶剂中进行双α卤代反应，再加水进行水解，纯化得到双羟基取代物APT15；