[发明专利]一种α-构型7-氮杂化嘌呤核苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种α‑构型7‑氮杂化嘌呤核苷的制备方法。所述α‑构型7‑氮杂化嘌呤核苷通过结构如式Ⅱ所示的化合物去硅烷化保护基而得，所述式Ⅱ化合物的制备方法包括步骤：(1)将结构如式Ⅳ所示的化合物、四氯化碳和三苯基膦或三(二甲胺)膦混合反应，得到结构如式Ⅲ所示的中间体；和(2)将结构如式Ⅲ所示的中间体与结构如式Ⅶ所示的碱基进行糖苷化反应，得到结构如式Ⅱ化合物。

技术领域

本发明涉及生物化工领域。更具体地涉及一种氮杂化嘌呤核苷(α-构型)的放大制备工艺。

背景技术

7-氮杂化嘌呤核苷是一类具有广谱的抗病毒活性的化合物，近几年的研究成果表明7-氮杂化核苷可以取代天然核苷，其在体内可以假乱真，从而阻断蛋白质核酸的生物合成，起到抗病毒的作用。

核苷合成法包括化学法和生物合成法，其中7-氮杂化嘌呤核苷的合成方法主要是化学法合成法。化学法工艺复杂，反应条件苛刻，其中糖苷化反应中常用的氢化钠，TMSOTf等试剂的操作风险性较高。除此之外，糖苷化反应中，目标糖苷键的空间选择中的α-构型一直是产率极低的一种构型，因此，本领域迫切需要一种立体选择性强的合成工艺以有利于进一步研究α-构型类核苷在抗病毒活性方面的作用。

发明内容

本发明旨在提供一种7-氮杂化嘌呤核苷(α-构型)的放大制备工艺。

本发明提供一种结构如式Ⅱ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将结构如式Ⅳ所示的化合物、四氯化碳和三苯基膦或三(二甲胺)膦混合反应，得到结构如式Ⅲ所示的中间体；和

(2)将结构如式Ⅲ所示的中间体与结构如式Ⅶ所示的碱基进行糖苷化反应，得到结构如式Ⅱ所示的化合物；

其中，

X选自卤素、甲氧基或iBu-氨基；

R为硅烷化保护基；

R_X选自氢或修饰性氨基；

R₅选自苯基或二甲胺基。

在另一实施方式中，所述四氯化碳与三苯基膦或三(二甲胺)膦的摩尔比为1.1-1.5:1。

在另一实施方式中，结构如式Ⅲ所示的中间体与结构如式Ⅶ所示的碱基进行糖苷化反应温度不超过5℃；较佳地为小于0℃。

在另一实施方式中，所述步骤(1)的反应温度不超过零下35℃。

在另一实施方式中，所述步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃或甲苯。

在另一实施方式中，步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃或乙腈；反应温度为0±5℃。

在另一实施方式中，将结构如式Ⅴ所示的化合物与硅烷化试剂混合，反应得到步骤(1)中使用的结构如式Ⅳ所示的化合物；

。

在另一实施方式中，将结构如式Ⅵ所示的化合物与2,2-二甲氧基丙烷混合，反应得到结构如式Ⅴ所示的化合物；

。

本发明还提供一种结构如式Ⅰ所示的氮杂化α构型嘌呤核苷的制备方法，所述方法包括步骤：使如上述本发明提供的方法制备得到的结构如式Ⅱ所示的化合物去硅烷化保护基，得到结构如式Ⅰ所示的α构型氮杂化嘌呤核苷；

。

在另一实施方式中，所述结构如式Ⅱ所示的化合物在三氟乙酸存在下去硅烷化保护基。

据此，本发明提供一种立体选择性强的合成工艺以有利于进一步研究α-构型类核苷在抗病毒活性方面的作用。