[发明专利]二氢萘并异噁唑类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物合成技术领域，提供了如通式所示的二氢萘并异噁唑类衍生物及其制备方法，本发明还公开了所述二氢萘并异噁唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，MTT结果显示，该类化合物对多种肿瘤细胞具有显著的抑制作用。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一类新型二氢萘并异噁唑类衍生物，以及此类衍生物的制备方法及其作为抗肿瘤药物中的应用。

技术背景

癌症是起源于上皮组织的恶性肿瘤，以细胞的快速增殖和转移为特点的疾病，死亡率居于所有疾病的首位。根据国际癌症研究机构公布的全球最新癌症数据，2012年全球新增约1410万例癌症患者，并且还将以11％左右的年增长速度递增。因此，癌症治疗方面的研究一直被全世界所密切关注。

目前，临床上治疗癌症的方式主要有四种：手术治疗、放射线治疗、化学药物治疗和免疫治疗。与其他三种方法相比，化学药物治疗一般是无痛的，并且对癌细胞的杀伤力是其他治疗癌症的手段所难以达到的。但大多数的化学药物并不具有专一性，在杀死癌细胞的同时，会对肿瘤周围的正常组织细胞造成损伤，这些组织通常只有在化疗后可以自行修复。所以，寻找靶向性强、效果显著、安全性高的抗肿瘤药物已经成为全球医药研发者研究的热点之一。

随着肿瘤分子生物学技术的不断发展，人们对恶性肿瘤发病机制进一步的认识，对多种致癌途径的不断揭示，研制了多种分子靶向治疗药物。分子靶向治疗是针对在肿瘤发生、发展及转移过程中起关键作用的靶分子及其相关信号通路，干扰或阻断其功效，达到抑制肿瘤生长、转移的目的。随着分子生物学的发展，癌症治疗已经进入靶向的治疗时代。因此，进一步研发靶向性强、高效、低毒的新型抗癌药物，己成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一类新型二氢萘并异噁唑类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，并提供所述衍生物的制备方法以及所述衍生物的用途。

为实现上述目的，本发明所述的新型二氢萘并异噁唑类衍生物为通式I所示，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

所述的R₁选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₁-C₆)烷氧基。

优选的，所述R₁选自1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C₁-C₆)烷基。

本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基。

本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。

本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂等剂型药物。

本发明可以含有通式I的衍生物可以通过包括化学领域众所周知的方法来合成，尤其根据本发明的说明来制备，均可按照路线的方法:由相应的起始原料1与草酸二乙酯在LiHMDS条件下缩合得到中间体2；中间体2和盐酸羟胺通过关环反应得到中间体3；再经过碱液水解得到中间体4；最后与5-氨基异噁唑通过酰胺反应得到目标产物。