[发明专利]一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，该索马鲁肽侧链中间体的化学结构通式如下所示：

其中，PG为2-砜丁基氧羰基、2-(4-硝基苯基砜)乙基氧羰基、N-芴甲氧羰基或三苯基甲基及其同系物中的一种；

所述K的结构通式具体如下：

其中，R为甲基或异丙基。

2.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，所述的索马鲁肽侧链中间体具体结构为以下结构中的一种：

其中，R₁为氢原子、甲基、甲氧基中的一种。

3.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，当R为甲基时，对应的索马鲁肽侧链中间体为PG-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH；其中，Dde为：

4.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，当R为异丙基时，对应的索马鲁肽侧链中间体为PG-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH；其中，ivDde为：

5.权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)合成K-AEEA-AEEA

室温下，将2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸和K源，溶解在溶剂中，加入酸催化剂进行缩合反应，反应时间为8～24h，得到K-AEEA-AEEA；

其中，K源为2-(1-羟基亚异戊基)-5，5-二甲基-1，3-环己二酮、或2-(1-羟基亚乙基)-5，5-二甲基-1，3-环己二酮中的一种；

其中，按摩尔比，AEEA-AEEA：K源：酸催化剂＝1：(0.8～2.0)：(0.05～0.2)；

所述的酸催化剂为三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种；

(2)合成K-AEEA-AEEA-X

按摩尔比，将K-AEEA-AEEA、XH耦合剂、缩合试剂混合于溶剂中，搅拌4～24h，滴加摩尔浓度为1～3mol/L的醋酸，并伴随搅拌1～2h，直至无白色固体生成，固液分离，向得到的滤液中加入水，然后减压旋干，得到K-AEEA-AEEA-X；

其中，按摩尔比，K-AEEA-AEEA、XH耦合剂、缩合试剂＝1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；

所述的缩合试剂为N，N'-环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或N，N'-二异丙基碳二亚胺中的一种；

所述的XH耦合剂为HoSu、对硝基苯酚、五氟苯酚中的一种；

(3)合成Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH

以K-AEEA-AEEA-X和Boc-Lys-OH作为反应原料，无机碱作为缚酸剂，有机水混合溶液作为溶剂，室温搅拌8～12h，然后用酸溶液调节反应液的pH值为4.0～5.0，析出糖状物，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；

其中，按摩尔比，K-AEEA-AEEA-X：Boc-Lys-OH＝1:(1.0～2.0)；按固液比，K-AEEA-AEEA-X：有机水混合溶剂＝(20～30)g：(100～200)mL；

有机水混合溶液为有机溶剂和水的混合液，其中，按体积比，有机溶剂：水＝1:(1～2)；所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、1，4二氧六环中的一种；

所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；

(4)合成H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA

将Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH溶解在二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，在≤15℃下，切除Boc，得到H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA；

(5)合成PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH

将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA、碱、胺基保护试剂搅拌反应，得到PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；其中，按摩尔比，H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA：碱：胺基保护试剂＝：1:(1.0～3.0):(1.0～3.0)；所述的胺基保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、2-(4-硝基苯基砜)乙基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯、2-甲砜丁基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯、三苯基氯甲烷、4-甲基三苯基氯甲烷、对氯甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。