[发明专利]孤啡肽受体特异性拮抗剂C-24在制备治疗心律失常药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，提供了孤啡肽受体特异性拮抗剂compound‑24即C‑24在制备治疗心律失常药物中的应用。所述心率失常为急性心肌缺血诱导的室性心律失常。包括室性早搏、室性心动过速及心室颤动。所述心率失常药物为静脉注射药物。所述孤啡肽受体特异性拮抗剂应用于降低缺血区心肌细胞膜β1受体的表达；1×10^‑9 mol/L、1×10^‑11mol/L药物浓度对心率不产生影响或影响小；对血流动力学的影响小。C‑24预处理能够显著降低大鼠急性心肌缺血早期心律失常的发生，从而确定了所述孤啡肽受体特异性拮抗剂C‑24能成为一种潜在的抗心律失常药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及孤啡肽受体特异性拮抗剂compound-24即C-24在制备治疗心律失常药物中的应用。

背景技术

孤啡肽是一种十七肽的蛋白配体，其氨基酸序列如下：Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser- Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln，孤啡肽主要分布在中枢神经系统中，特别是与痛觉有关系的神经，同时在外周也有很广泛的分布，比如说肝脏，脾脏，卵巢，胸腺，淋巴结，睾丸等，孤啡肽在中心部位可以调节疼痛，焦虑，摄食，运动，学习和记忆。在外周，它影响心血管，胃肠，泌尿生殖器和呼吸功能^【1】。孤啡肽受体是一种七次跨膜的G蛋白偶联受体（GPCR）。与阿片类受体具有高度同源性，但是这种受体不会被低浓度的阿片配体结合或激活。孤啡肽受体激活后对阿片受体介导的效应有调节作用，除此之外它还对其他生理功能起到一定的调节作用^【2】。

急性心肌缺血后常有严重的心律失常出现，如室早，室速甚至室颤，缺血性心律失常的发生是导致心源性猝死的重要原因。研究表明急性心肌缺血后心律失常的过程中孤啡肽的表达明显增多，内源性孤啡肽通过PKC途径可以增加急性心肌缺血后心律失常的发生率^【3】。急性心肌梗死早期交感神经过度激活，内源性孤啡肽可以调节β受体外化导致缺血性心律失常的发生^【4】。因此对内源性孤啡肽的作用进行拮抗可以有效的降低急性心肌缺血后心律失常的发生率，对孤啡肽引起的急性心肌缺血后心功能及相关心肌损伤进行调节。

C-24， 2006年，Banyu的研究人员描述了一种集中的图书馆方法，旨在识别作为NOP拮抗剂而发展的新型导联。在该文库中鉴定出新的Dproline酰胺类，并且发现其具有有效的NOP拮抗活性。显示出高于经典阿片样物质受体的亲和力和选择性^【5】。研究证明C-24是纯的，竞争性的和高效的非肽类孤啡肽受体选择性拮抗剂^【6】。

参考文献：

【1】 Mollereau C, Mouledous L. Tissue distribution of the opioid receptor-like(ORL1) receptor. Peptides. 2000 Jul;21(7):907-17. Review. PubMed PMID:10998524.

【2】Meunier J;Mouledous L;Topham CM.The nociceptin (ORL1) receptor:molecular cloning and functional architecture.[J].PEPTIDES.2000,Vol.21(NO.7)：893-900.

【3】Han Y，Guo Z，Wang LL，et al. Antagonism of endogenous nociceptin/orphanin FQ inhibits infarction-associated ventricular arrhythmias via PKC-dependent mechanism in rats［J］. Br J Pharmacol，2013，170（3）：614-623.