[发明专利]一种阿哌沙班片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种阿哌沙班片及其制备方法，片剂含有丁基化普鲁兰多糖，由如下工艺制备而成，将阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在有机溶剂的水溶液中，然后将此溶液灌装在冷成铝泡罩中，放入冻干机冻干，将冻干物内包密封。该片剂溶出速度快，含量均匀度好，辅料用量少。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种阿哌沙班片及其制备方法。

背景技术

阿哌沙班的化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。

阿哌沙班披露于美国专利6,967,208(根据于2002年9月17日提交的美国专利申请10/245,122)，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式。阿哌沙班的水溶性(在所有生理学pH情况下为40μg/mL)表明具有小于10mg阿哌沙班(剂量/溶解度比例＝250mL)的片剂不会显示溶出度受限的吸收，这是因为仅在所述剂量/溶解度比例大于250mL时才预期溶出度限制。基于对所述剂量和溶解度的考虑，化合物的粒度不是实现一致血浆分布的关键，这是根据生物药剂学分类系统(BCS；Amidon,G.L.et al.,Pharmaceutical Research,12:413-420(1995))所作的预测。然而，确定的是使用湿法制粒方法制备的制剂以及使用大颗粒的阿哌沙班药物制备的制剂产生并非最佳的暴露，这可产生质量控制的挑战。

CN 102770126 A，优选的药物颗粒具有等于或小于25μm的D90，表面活性剂含量为1-2％，制剂工艺为干法制粒。(施贵宝)

CN 108472261 A，提出了一种阿哌沙班的固体组合物及其制备方法，该方法包括将阿哌沙班进行湿法制粒处理，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。(东阳光)

CN 109793715 A公开了一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂不包括表面活性剂。将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。本发明的阿哌沙班口服固体制剂，在阿哌沙班原料药未经微粉化处理的条件下，其在pH1.0～6.8溶出介质中的溶出度为：5min溶出85％以上，10min溶出90％以上，15min完全溶出。(卡文迪许)

CN104490841 A，阿哌沙班片芯由阿哌沙班、纤维-乳糖复合物、交联羧甲基纤维、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁组成，D90小于10微米。(河南润红)

专利CN102908324 A公开了一种增加吸收，提高生物利用度的阿哌沙班制剂，采用现代固体分散技术，将阿哌沙班加入60℃熔融聚乙二醇6000中分散，固化冷却后粉碎，得到阿哌沙班固体分散体，其在大生产上对车间的要求较高，需要配置带搅拌的既可加热又具备冷却功能的设备以及减压干燥设备，生产难度较大。

专利CN104095823 A公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，该方法采用首先将阿哌沙班与水溶性材料混合粉碎，然后将混合物加入其它辅料直接压片，该方法制得的阿哌沙班片剂15min才能实现溶出度达到大于80％，溶出速度慢并且杂质含量高。

发明内容

现有技术中，为提高阿哌沙班的溶出度，工艺较为复杂，且不论如何处理，很难保证药物粒度均匀，因此可能会造成片剂间溶出或吸收的差异；为了解决现有技术的不足，发明人提供了一种阿哌沙班片剂，溶出介质中不添加表面活性剂就能快速溶出。

该发明具体通过以下方案实现：