[发明专利]基于Bi-LSTM与Self-Attention的多肽TCR免疫原性预测方法

说明书

本发明公开了一种基于Bi‑LSTM与Self‑Attention的多肽TCR免疫原性预测方法，使用双向长短期记忆神经网络框架配合自注意机制，训练用于预测多肽TCR免疫原性的深度神经网络模型，并将训练得到的深度神经网络模型用于多肽序列的免疫原性预测。本发明基于双向长短期记忆网络与自注意力机制的免疫原性预测方法，利用该算法进行预测的准确性和适用范围就会得到很大的提高。

技术领域

本发明涉及生物信息学研究领域，具体涉及预测单肽或多肽如肿瘤相关新抗原是否具有被T细胞受体(T cell receptor，后面简写为TCR)识别并结合能力的方法。本发明的方法适用于优化抗体和重组蛋白类药物的设计；也适用于为肿瘤患者提供个性化的癌症疫苗的设计。

背景技术

免疫(Immunity)是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别体内自身与非自身的物质，并通过免疫应答(Immune response)来破坏和排除进入人体的异物(如病菌、病毒等)或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以维持人体的健康。通常来说，人们把能诱导人体发生免疫应答的物质称为抗原 (Antigen)，把由于抗原的刺激而产生，可与相应抗原发生特异性结合反应，具有保护作用的蛋白质称为抗体(Antibody)。

免疫原性(Immunogenicity)是指能引起免疫应答的性能。进入到人体的抗原能刺激特定的免疫细胞(如T淋巴细胞(T lymphocyte))，使其发生活化 (Activation)、增殖(Growth)、分化(Differentiation)，最终产生抗体和致敏淋巴细胞(Primed lymphocyte)，并发生免疫反应。

抗抗体(Anti-Antibody)的产生是导致抗体药物和重组蛋白药物效率降低的重要因素，而T helper细胞是辅助抗抗体产生的重要介导因子。预测抗体和重组蛋白药物上的T细胞抗原表位可以辅助抗体药物和重组蛋白药物的设计，从而降低抗抗体产生的概率。

基于癌细胞的复杂性以及癌症患者的个体差异性，对每位患者具有特异性突变的肿瘤量身设计个性化治疗疫苗是治疗和抵抗癌症的重要方法，然而并非癌症表达的每个突变都可被用作疫苗的靶标。事实上，只有极少数癌症的体细胞突变会导致免疫应答，因此判断哪种突变可能具有免疫原性是癌症免疫治疗的关键目标。

从生物学的角度来看，为了使癌症的体细胞突变产生免疫应答，需要满足一些标准：

1)癌症体细胞应当表达包含有突变的等位基因，所述突变可能位于蛋白质编码区(Coding region)以及蛋白质非编码区(Noncoding region)。编码区中出现的突变可能是同义突变(Synonymous mutation)或非同义突变 (Non-synonymous mutation)。突变还可来自于转录过程中出现的的可变剪接 (Alternativesplicing)，可变转录起始位点(Alternative transcription start site)以及移码突变(Frameshiftmutation)等。

2)翻译以后的蛋白质应当被蛋白酶体剪切。

3)含有所述突变的表位(Epitope)应当被主要组织相容性复合体(Majorhistocompatibility complex，后面简写为MHC)呈递，呈递的表位应当被TCR 识别，最后由MHC分子、抗原多肽和TCR分子组成的TCR-pMHC复合体应当启动激活T淋巴细胞的信号级联。

目前已有的针对该问题的算法或软件有：NetTCR、Repitope等。