[发明专利]一种指导个性化治疗研究的适应性评估标志物筛选算法

说明书

本发明提供一种指导个性化治疗研究的适应性评估标志物筛选算法，包括络构建和网络分析，基于相对差异性表达衡量代谢比值特征在治疗有效组样本和治疗无效组样本中的变化构建差异代谢网络，消除了个体差异对于数据分析的影响。同时，基于所构建的差异代谢网络，采用拓扑结构分析方法发现处于通路反应枢纽位置的重要代谢物。提取以所选代谢物为中心的网络子图作为适应性评估标志物，用于在治疗前预测患者是否适合接受某一临床治疗方案，指导精准用药和个性化治疗方案的实施。

技术领域

本发明涉及生物数据分析技术领域，特别涉及一种指导个性化治疗研究的适应性评估标志物筛选算法。

背景技术

随着系统生物学的快速发展，研究者们逐渐注重从生物系统的整体性角度分析机体的生命活动过程，寻找复杂疾病有效的治疗方法。代谢组学，作为系统生物学的一个重要分支，旨在定量且定性地探究生命机体对于内在基因突变、生理病理变化以及外在环境等因素影响下代谢物的动态多元响应。代谢物是基因的下游产物，也是其最终产物，基因表达的微小变化在代谢物上会得到放大，体现得更为明显，并且代谢物浓度的变化可以反映机体不同的生理病理状态，对代谢组学的研究可以发现疾病症状变化前的早期代谢扰动。因此，代谢组学被广泛应用于临床疾病标志物筛选和个性化治疗等领域的研究，并且取得了许多重要的进展。

糖尿病是由于体内胰岛素分泌绝对或相对不足而导致机体中糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种常见疾病，其临床表型为患者长期处于高血糖状态。据国际糖尿病联盟数据统计结果显示，2019年我国糖尿病患者约为1.164亿人，是糖尿病患者人数最多的国家。糖尿病分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中约95％的患者为II型糖尿病。II型糖尿病患者常常伴有胰岛素抵抗症状、大动脉血管和微动脉血管的并发症，其患心血管疾病的概率是普通人的三倍。II型糖尿病所引发的各种并发症是患者致死、致残的主要原因，严重威胁着人类健康。磺酰脲类降糖药(如格列齐特、格列苯脲等)是现阶段II型糖尿病常用的临床治疗方法。然而，机体代谢受内在遗传和外在环境因素等影响导致其代谢表型各不相同，而这种个体差异会影响机体对于某种药物治疗的临床效果。尽管格列齐特缓释剂被广泛应用于II型糖尿病的临床治疗中，但由于个体差异的存在，对于部分患者仍然达不到理想的治疗效果。深入探究格列齐特缓释剂所适用的患者人群，发现可以用于指导格列齐特缓释剂精准用药的适应性评估标志物，从而为II型糖尿病患者提供正确的个性化治疗方案，具有重要的现实意义。

生命机体十分复杂，分子间以通路或网络的形式实现各项生理功能，维持生命机体的正常活动，因此分子间存在着密切的关联关系。代谢组学通过探究整个代谢网络或通路反应中内源性小分子的动态变化，发现可以用于表征机体不同生理、病理状态的代谢信号。在代谢组学中，两个代谢物间的比值可以解释为一个代谢物通过一条或多条通路转化成另一个代谢物的化学反应。因此，分析代谢物比值在治疗有效患者和治疗无效患者中的差异，基于代谢物比值的变化构建生物网络，发现具有判别能力的重要代谢比值特征，可以更为全面地阐明药物作用机理并筛选有效的适应性评估标志物，从而促进II型糖尿病患者个性化用药治疗的临床研究。

在代谢组学研究中，个体差异性的存在会影响数据分析的效果。此外，一些数据分析算法如支持向量机和神经网络等需要构建复杂的决策边界，而这些复杂的决策边界难以用生物学观点进行解释，往往限制其在临床上的进一步应用。因此，数据分析方法应该具有直观、有效、生物学可解释性强的特点。本发明考虑到代谢通路反应在机体生命活动中的重要性，基于代谢比值特征表达值的变化构建生物网络，利用网络拓扑结构描述代谢通路反应在机体不同生理、病理状态下的差异，可以直观且有效地发现反映问题本质的重要代谢信号。本发明利用相对差异性表达衡量代谢比值特征在治疗有效组样本和治疗无效组样本中的变化构建差异代谢网络，消除了个体差异对于数据分析的影响。同时，基于所构建的差异代谢网络，采用拓扑结构分析方法发现处于通路反应枢纽位置的重要代谢物。提取以所选代谢物为中心的网络子图作为适应性评估标志物，用于预评估某种治疗方案对于某位患者的临床治疗效果，指导精准用药和个性化治疗方案的实施。

发明内容