[发明专利]3,5-二取代的苯炔基化合物晶体

说明书

本发明的目的是提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的稳定晶体，其可用作抗肿瘤药剂，具有优异的口服吸收性和高化学纯度，该晶体适合于大量制造。本发明提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的晶体，其表现出在X‑射线粉末衍射光谱中衍射角(2θ±0.2°)选自9.5°、14.3°、16.7°、19.1°、20.8°、21.9°和25.2°的至少3个特征峰。本发明还提供(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的晶体，其是表现出在X‑射线粉末衍射光谱中衍射角(2θ±0.2°)选自13.5°、17.9°、19.5°、20.6°、22.0°、22.6°、23.3°、23.7°和24.2°的至少7个特征峰的晶体。

本申请是申请日为2016年3月31日、申请号为201680019829.3、发明名称为“3,5-二取代的苯炔基化合物晶体”的专利申请的分案申请。

发明领域

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2015年3月31日提交的日本专利申请第2015-070927号的优先权，在此将其公开内容全文并入作为参考。

本发明涉及稳定、口服吸收性优异并可用作抗肿瘤药剂的3,5-二取代的苯炔基化合物的新型晶体。

背景技术

用于口服给药的药物组合物通常要求不仅表现出活性成分的稳定性，而且在口服给药过程中表现出优异的吸收性；而且还要求组合物的大量制造方法。

在晶体中，可以存在含有相同分子、但分子排列不同的多晶形物。已知这些多晶形物在X-射线粉末衍射测量(XRD测量)中表现出不同的峰。此外，已知这些晶体多晶形物表现出不同的溶解度、口服吸收性、稳定性等。因此，就开发药物的不同观点而言，必须找到最佳的晶体。

目前，报道了作为抗肿瘤药剂的多种FGFR抑制剂，专利文献1、2和3公开了(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(在下文中称作“化合物1”)作为具有优异的FGFR抑制活性并表现出抗肿瘤活性的化合物。

但是，专利文献1、2或3均没有公开或说明化合物1的晶体以及晶体的稳定性、口服吸收性和结晶方法。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO2013/108809小册子

专利文献2：WO2015/008844小册子

专利文献3：WO2015/008839小册子

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种化合物1的晶体，其可用作抗肿瘤药剂，并公开于专利文献1，该晶体稳定，口服吸收性优异，并且适合于大量制造；本发明还提供一种使化合物1结晶的方法。

问题的解决方案

本发明的发明人进行了广泛的研究，并发现化合物1具有3种晶型(晶体I、晶体II、晶体III)。发明人发现，在这些当中，晶体II表现出较高的稳定性、优异的口服吸收性、较高的结晶度、较高的化学纯度，并且适合于以均一的粒径分布大量制造；因此，他们完成了本发明。他们还发现，通过向化合物1中加入特定溶剂使其结晶，可以得到晶体II。他们还发现，化合物1的晶体I表现出较高的稳定性和优异的口服吸收性。