[发明专利]一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶

说明书

本发明提供了一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射制冷水凝胶，通过将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188溶解于含有3‑碘化甲状腺原氨酸（T1AM）的溶液中，在4℃下充分搅拌24小时，除去气泡，使其完全溶解成澄清液体，制备成液态的水凝胶。其中各组分浓度为泊洛沙姆407：25%（w/v）,泊洛沙姆188:5%（w/v），T1AM:5%(w/v)。由该技术制备的水凝胶既具有温度敏感性和的可注射性又具有在颅脑外伤微环境中逐渐释放T1AM实现局部损伤脑组织的亚低温治疗的作用。

技术领域

本发明涉及一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，属于颅脑外伤药物制备领域。

背景技术

颅脑外伤（traumatic brain injury，TBI）因其发病率、病死率及致残率高，已成为全世界范围内严重的公共卫生问题。虽然对颅脑损伤发病机制认识的不断深入，新药物的不断增加和新技术的陆续应用，对颅脑外伤病人的救治水平已经有了显著提升，但是在救治TBI患者的过程中，比较突出的问题是如何对抗创伤性颅脑损伤后，存在急性炎症反应的产生、水肿形成和肿胀、持久的血脑屏障(BBB)以及内环境的电解质失衡,从而导致持续的神经障碍等二次损伤问题。因此，研发安全可靠的颅脑保护药物就显得尤为重要。

亚低温已被证实具有很强的神经保护作用，以防止脑外伤后的继发性损伤。亚低温对神经保护的主要机制是血脑屏障破坏的减弱、谷氨酸释放的减少、炎症的减轻、自由基的产生和释放的减慢。T1AM是痕量胺相关受体1 (TRA1)的激动剂，是一种由苯乙胺、酪胺、甲基苯丙胺及其同类物激活的g蛋白偶联受体。T1AM可以结合TAR1产生cAMP，在几分钟内可导致深度低温。目前，T1AM已在动物模型中用于对抗脑卒中损伤和显著的神经保护，由于TRA1富含于中枢神经系统的神经元和星形胶质细胞之中。

但是常见的低温治疗有几种严重副作用，如低血压、心律失常、电解质紊乱、寒颤和局部感染。其副作用超过了低温治疗的神经保护作用。另外，降温起始时间也是影响脑低温相关神经保护效果的关键因素。临床研究表明，低温治疗的机会窗口为90分钟或更少。因此，缩短低温诱导至损伤之间的时间仍是一个挑战。除此之外，由于TRA1广泛分布于心脏、主动脉、肾脏、胃、小肠等各器官，故全身应用T1AM也存在一定的副作用。研究如何使用原位药物载体来实现及时、有效的局部降温，提高创伤区域脑组织内的治疗效果，成为制备此类药物递送系统面临的主要难题。

发明内容

为了克服全身应用降温药物带来的全身毒副作用，本发明提供了一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶；该颅脑外伤后可注射制冷水凝胶可以原位注射在颅脑创伤部位，在体温环境下自动成胶，贴合在损伤部位，在颅脑外伤微环境下逐渐降解，释放T1AM,作用于神经系统中的神经元和星形胶质细胞上，降低细胞代谢，产生低温保护作用。原位注射给药的方式可以避免全身亚低温产生的副作用以及T1AM对于全身血液脏器的毒副作用，并提高了药物在脑外伤局部的浓度，及时有效提高脑外伤治疗的效果，提高颅脑外伤救治水平。

本发明是通过如下技术方案实现的，一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶，可注射温度敏感性制冷水凝胶中含有：泊洛沙姆407：25%（w/v），泊洛沙姆188：5%（w/v），T1AM：5%(w/v)，各物质通过混合的方式在低温条件下自组装，形成可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶。

作为本发明所述的一种可诱导局部亚低温治疗颅脑外伤的可注射温度敏感性制冷水凝胶的优选方案：颅脑外伤后可注射温度敏感性制冷水凝胶中是由泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，T1AM，各物质通过混合的方式在低温条件下自组装形式组成可注射温度敏感性制冷水凝胶；