[发明专利]一种恩格列净中间体杂质的制备方法

权利要求书

1.一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述恩格列净中间体杂质的化学结构式如下：

所述恩格列净中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：

(a)以对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃为起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃：

(b)将式I所示化合物中的硝基进行还原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃；

(c)将式II所示化合物中的氨基进行保护后与2-氯-5-碘苯甲酸进行傅克酰基化反应得到式IV所示的化合物，式IV中PG为氨基的保护基团；

(d)将式IV所示化合物进行脱保护后，在亚硝酸钠和盐酸或浓硫酸作用下发生重氮化反应，再与次磷酸发生消除反应后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；

(e)将式VI所示化合物中的羰基进行还原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。

2.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)具体为：将对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃分别加入到有机溶剂中，待反应体系冷却至-25-25℃时加入强碱，并在室温下搅拌至反应结束，所述有机溶剂为DMF、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMSO或NMP中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的反应在惰性气体的保护下进行；所述的强碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、LDA或LiHDMS中的一种，分批次加入到反应体系中。

4.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃在催化剂六水合三氯化铁和活性炭作用下，通过还原剂水合肼将硝基还原成氨基。

5.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，氨基的保护基团PG为乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基或苄基中的一种。

6.根据权利要求5所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，PG为乙酰基，式II所示化合物在碱性条件下，与乙酸酐反应得到乙酰化保护的氨基化合物；2-氯-5-碘苯甲酸在DMF催化下与草酰氯发生氯代反应后与所述乙酰化保护的氨基化合物在催化剂三氯化铝作用下发生傅克酰基化反应。

7.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中的式VI所示化合物通过三氯化铝为催化剂，三乙基硅烷为还原剂，将羰基还原得到式VII所示化合物。