[发明专利]一种阿比朵尔中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿比朵尔中间体的制备方法，其特征在于，包括以下几步：

第一步、合成3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯：

乙酰乙酸乙酯130克加入四口瓶中，搅拌，水浴冷却至20℃，滴加17%一甲胺酒精液200克，1-2小时滴完，于20-30℃反应3小时，减压蒸酒精，温度控制在50-80℃，至无酒精蒸出，得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯136克；

第二步、合成1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯：

将对苯醌60克、氯化锌7克、二氯乙烷600毫升加入四口瓶中，搅拌，冷却至10-20℃，滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯72克，2-3小时滴完，于10-20℃保温4小时，升温至60-70℃，保温4小时，冷至10-20℃，过滤，二氯乙烷洗涤，得产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯110克；产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入四口瓶中，加入300克纯水，300毫升丙酮，搅拌，加热回流，温度控制在66℃，回流1小时，冷却至10-20℃，过滤，50%丙酮洗涤，于85℃烘干，得1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯86克；

或者，

将对苯醌60克，多聚磷酸12克，二氯乙烷600毫升加入四口瓶中，搅拌，冷却至10-20℃，滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯72克，2-3小时滴完，于10-20℃保温4小时，升温至60-70℃，保温4小时，冷至10-20℃，过滤，二氯乙烷洗涤，得产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯101克；产物1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入四口瓶中，加入300克纯水，300毫升丙酮，搅拌，加热回流，温度控制在66℃，回流1小时，冷却至10-20℃，过滤，50%丙酮洗涤，于85℃烘干，得1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯80克；

第三步、合成1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯：

将1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，乙酸酐50克，二氯乙烷500毫升，乙酸钠3克加入四口瓶中，搅拌，升温，回流3小时；蒸去二氯乙烷，冷至50℃加入400毫升甲醇，冷却至10-15℃，过滤，甲醇洗涤，烘干，得1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯108克；

或者，

将1，2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，乙酸酐50克，二氯乙烷500毫升，乙酸钾4克加入四口瓶中，搅拌，升温，回流3小时；蒸去二氯乙烷，冷至50℃加入400毫升甲醇，冷却至10-15℃，过滤，甲醇洗涤，烘干，得1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯107克；

第四步、合成5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯：

将1，2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯100克，二氯乙烷400毫升，40%氢溴酸155克加入四口瓶中，搅拌，升温至回流，滴加50%双氧水51克，4小时滴完；保温30分钟，蒸去300毫升二氯乙烷，冷却至10℃，过滤，酒精洗涤，烘干，得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯123克；

第五步、合成5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯：

将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯50克，苯硫酚钠16克，甲醇500毫升加入四口瓶中，搅拌，冷却，于15-20℃滴加30%液碱35克，1小时滴完，保温至固体全溶，加入10克冰乙酸，过滤，甲醇洗涤，烘干；用220毫升丙酮，10克36%盐酸，回流1小时，冷至室温；过滤，丙酮洗涤，烘干，得5-羟基-6-溴-2-苯基硫甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯43克。