[发明专利]一种托吡酯缓释制剂、制备方法及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种托吡酯缓释制剂及其制备方法，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：10‑100份托吡酯、10‑50份缓释材料、1‑20份粘合剂、10‑50份润滑剂，以缓释基质辅料为骨架，通过联合其他辅料，利用热熔挤出技术制备托吡酯的缓释颗粒，不需要传统微丸包衣或包衣片剂工艺，即可达到好的缓释效果好，且能够连续化生产，适合工业放大。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托吡酯缓释制剂、制备方法及其应用。

技术背景

癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在能产生癫痫发作的脑部持久改变，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。世界卫生组织曾报告，癫痫的患病率在发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。全球超过5000万成人和儿童患有癫痫。75％-85％的癫痫患者经单种或多种抗癫痫药物正规治疗可使癫痫发作得到控制，而其余15％-25％的癫痫患者药物治疗不能控制其发作临床视为顽固性癫痫。顽固性癫痫有着不同的病因及临床表现，但大多数患者对常用的抗癫痫药无效，长期反复发作严重影响患者的生活质量，给社会及家庭带来沉重的负担。

托吡酯胶囊是强生公司开发的适用于青少年抗癫痫的新药，于1999年12月28日经美国FDA批准上市。目前，Supernus和Upsher公司分别于2013年和2014年上市了托吡酯的缓释胶囊(均是采用流化床包衣工艺)，相比于速释胶囊，患者需服用次数少，血药浓度波动减小、副作用小，极大地提高了患者服用适用性和安全性。

上述两公司所述缓释胶囊具有下列技术缺点：

1)Supernus上市的托吡酯缓释胶囊(商品名Trokendi XR)，由1种速释微丸和2 种不同的缓释微丸混合而成，其微丸采用流化床上药-包衣的工艺制备得到，该处方组成及生产工艺复杂，极大增加了生产成本及质量控制难度。

2)Upsher上市的托吡酯缓释胶囊(商品名Qudexy XR)，采用挤出滚圆-包衣的工艺制备得到，工艺中采用乙醇作为包衣液溶剂，要求生产车间具备防爆装置，生产具有安全隐患，产品中残留溶剂也易超标，不符合现代绿色环保要求。

现有专利技术缺点：

专利CN201510647476.9公开了一种托吡酯缓释制剂药物组合物，其先采用流化床顶喷一步制粒，然后采用流化床底喷包衣，制得托吡酯缓释颗粒。该工艺复杂且不连续，并存在一定弊端，流化床顶喷制粒所得颗粒有棱角、不规则、圆整度较低，需要较厚的缓释包衣层来达到缓释效果，且批次间包衣厚度难以保持一致，增大了商业化生产难度，并且因为颗粒的不规则形状，具有一定比例的速释颗粒，容易造成患者服用血药峰浓度的增加，具有一定安全性风险。

专利CN201610795119.1公开了一种托吡酯缓释制剂，其采用离子交换树脂制备工艺，工艺复杂、收率较低、稳定性差，在储存期间因为环境中微量水的存在导致托吡酯被置换出来，形成游离态，导致突释现象严重，患者口服给药安全性风险较大。

因此发明人认为采用热熔挤出技术得到相应不包衣的颗粒通过螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在螺杆啮合区的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。虽然热熔挤出工艺成熟，但如何保证挤出的颗粒具有缓释包衣的缓释功效成为了本领域需要解决的问题。

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种工艺设计合理、适合工业化大生产的托吡酯缓释制剂及其制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种托吡酯缓释制剂，其中，所述托吡酯缓释制剂由以下重量份数组分组成：10-100份托吡酯、10-50份缓释材料、1-20份粘合剂、 10-50份润滑剂。

所述托吡酯缓释制剂优选托吡酯缓释颗粒、胶囊等。