[发明专利]人羊膜上皮干细胞在制备治疗急性肾损伤药物中的用途

说明书

本发明涉及人羊膜上皮干细胞在治疗急性肾损伤中的用途。本发明公开了使用有效剂量的人羊膜上皮干细胞或含有人羊膜上皮干细胞的细胞制剂单独或者与其它药物联合使用进行治疗和/或改善急性肾损伤的方法，动物实验采用静脉注射的方法将人羊膜上皮干细胞给予小鼠模型，每次给予的剂量范围为10⁶‑10⁷个细胞，能有效减轻急性肾损伤。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及人羊膜上皮干细胞的用途。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)已经成为全球关注的医疗问题之一，有研究报道全球每年罹患AKI的患者约有1300万人之多。AKI发病率高、并发症多、死亡率高，并且医疗消耗巨大，因此针对AKI的发病机制与临床诊疗研究已经成为近年来新的医学热点之一。

在重症监护病房(intensive care unit,ICU)的危重症患者中，AKI的问题更加严重。在我国，50％的AKI死亡患者来自于ICU病房。引起ICU患者AKI死亡的原因，除了尿毒症、高血钾等并发症外，常见的还有出血、感染和其他器官功能的衰竭等。而目前临床对于AKI患者的治疗，并没有特定的目标导向(specific target-oriented therapy)药物，除了原发病因的治疗外，主要靠支持手段，如液体治疗、血管活性药物、不使用肾脏毒性药物、血液净化等。此外，存活的AKI患者如果肾脏功能没有完全恢复，进展到终末期肾病(end-stagekidney disease，ESKD)，亦只能依赖肾脏替代治疗，如血液净化和肾移植手术，这些治疗又受到医疗费用、医疗资源配置和肾脏供体数量的明显限制。因此如何救治危重症AKI患者、改善其短期与长期预后，是目前ICU内亟待解决的焦点问题之一。

ICU中，缺血再灌注损伤引起的AKI(ischemia/reperfusion induced AKI,I/R-AKI)是最具代表性的AKI类型。2015年发表的关于ICU内AKI的国际多中心流行病学研究(97个ICU，1802例病人,33个国家)显示，排名前5位的ICU-AKI原因包括脓毒症、低血容量、药物相关、心源性休克、肝肾综合征，这些病因均与肾脏缺血再灌注损伤相关。近年来，对于I/R-AKI发生的病理生理机制有了较为深入的认识，严重缺血缺氧导致肾小管上皮细胞以及血管内皮细胞损伤与坏死，同时损伤的肾小管上皮细胞和血管内皮细胞释放炎性介质，趋化并激活免疫炎症细胞引起局部炎症反应，肾脏固有细胞与免疫炎症细胞之间发生复杂的交互作用，导致局部组织损伤的放大并触发全身炎性反应，并引起远程重要器官受累。涉及的重要细胞和分子机制包括：①I/R时，损伤的肾小管细胞释放内源性危险信号如DAMPs(damage-associated molecular patterns)以及PAMPs(pathogen-associated molecularpatterns)等分子，引起补体激活、免疫炎症细胞趋化、炎性细胞因子的产生等系列反应，激活天然/获得性免疫反应系统。与此同时，损伤的肾小管上皮细胞上调主要组织相容性复合体II类分子(major histocompatibility complex-II,MHC-II)的表达，与T细胞共刺激分子、Toll-样受体等相作用，进一步激活T淋巴细胞和巨噬细胞，引起持续性肾脏炎症反应，加重组织损伤。②损伤激活的血管内皮细胞表达趋化因子和粘附分子增加、促进中性粒细胞和单核细胞迁移，导致氧化应激反应和补体激活，进一步引起血管通透性增加、血小板聚集、微循环炎性反应和异常的活性氧物质(ROS,reactive oxgen species)产生增加，加重组织损伤。③血液中的中性粒细胞、单核细胞、T淋巴细胞等在肾小管上皮细胞、血管内皮细胞分泌的趋化因子作用下，粘附迁移至肾损伤局部，其中中性粒细胞直接发挥炎性反应作用，单核细胞分化成为巨噬细胞，M1型巨噬细胞对于吞噬和消化细胞碎片、病原体起主要作用，与Th1淋巴细胞起协同作用；M2巨噬细胞参与Th2淋巴细胞引起的体液免疫反应，并同时具有组织修复作用。④补体系统在AKI中亦具有重要致病作用。其中，补体C3在I/R后数小时内即在肾脏局部合成增加，通过级联反应，形成膜攻击复合物C5b-9直接造成肾脏固有细胞损伤。⑤固有细胞损伤以及局部炎症细胞激活导致促炎因子的大量产生与释放，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)，进一步激活包括单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞等在内的天然/适应性免疫反应，并且随ROS介导的丝裂原活化蛋白激酶(MARK)和核因子激活的B细胞κ-轻链(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)信号通路的增强，瀑布式放大了局部炎性反应，诱导了更为广泛的炎性介质的释放，如IL-6、TNF-a、IL-1β、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、IL-17等，并触发了全身系统性炎性反应，对远隔器官功能造成影响，这也是AKI高死亡率的原因之一。因此，AKI免疫炎症调控机制研究的日益深入，为开发新的AKI治疗手段提供了理论根据和方向。