[发明专利]具有改善的储存稳定性的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种通过升华来纯化包含亲水性嵌段和疏水性嵌段的两亲性嵌段共聚物的方法，含有该两亲性嵌段共聚物的水溶性差的药物的聚合物胶束型药物组合物，以及制备该药物组合物的方法。根据本发明，可以获得具有减少的相关化合物和改善的储存稳定性的水溶性差的药物的药物组合物。

本申请是申请日为2016年7月28日、中国专利申请号为201680001936.3且发明名称为“具有改善的储存稳定性的药物组合物及其制备方法”的中国专利申请的分案申请，并且本申请要求享有申请号为10-2015-0106626的韩国申请的优先权。

技术领域

本发明涉及具有改善的储存稳定性的药物组合物及其制备方法，更具体地涉及包含两亲性嵌段共聚物的水溶性差的药物的药物组合物，其中特定相关化合物的含量保持在规定限量以内；并且涉及其制备方法。

背景技术

水溶性差的药物的溶解是经由口服或肠胃外给药将药物递送到体内的关键技术。这种溶解方法包括在水溶液中添加表面活性剂以形成胶束，然后在其中包埋(entrapping)水溶性差的药物的方法。用作表面活性剂的两亲性嵌段共聚物包含亲水性聚合物嵌段和疏水性聚合物嵌段。由于亲水性聚合物嵌段在体内直接接触血液蛋白质和细胞膜，因此已使用具有生物相容性的聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇等。疏水性聚合物嵌段改善与疏水性药物的亲和性，因此已使用具有可生物降解的聚丙交酯、聚乙交酯、聚(乳酸-乙交酯)(poly(lactic-glycolide))、聚己内酯、聚氨基酸或聚原酸酯等。特别地，因为聚丙交酯衍生物具有优异的生物相容性并且在体内水解为无害的乳酸，因此它们已经以各种形式应用于药物载体。聚丙交酯衍生物随其分子量变化具有不同的物理性质，并且已经开发出各种形式，例如微球、纳米颗粒、聚合物凝胶和植入剂。

第6,322,805号美国专利公开了用于递送水溶性差的药物的组合物，其由聚合物胶束型药物载体和水溶性差的药物组成，其中所述聚合物胶束型药物载体由二嵌段共聚物或三嵌段共聚物形成，所述二嵌段共聚物或三嵌段共聚物不由交联剂交联，其由选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯及其衍生物的至少一种可生物降解的疏水性聚合物和聚(环氧烷)作为亲水性聚合物组成，其中将水溶性差的药物物理地包埋在药物载体中并溶解，并且其中所述聚合物胶束型药物载体在水中形成透明水溶液并将水溶性差的药物有效地递送到体内。根据上述美国专利，聚乙二醇-聚丙交酯二嵌段共聚物是通过以下步骤合成的：从单甲氧基聚乙二醇中除去水分，向其中加入溶解在甲苯中的辛酸亚锡并减压除去甲苯，向所得混合物中加入D,L-丙交酯并进行聚合反应，加入氯仿以溶解所产生的嵌段共聚物，在搅拌下小份地滴加过量的乙醚以形成沉淀，过滤形成的沉淀，并用乙醚洗涤数次。然而，该方法难以在大规模生产中使用，因此不可商用。此外，用于纯化的醚可能残留在最终的聚合物胶束组合物中。

第8,853,351号美国专利公开了一种制备两亲性嵌段共聚物的方法，其包括(a)将两亲性嵌段共聚物溶解在水混溶性有机溶剂中；(b)向步骤(a)中获得的聚合物溶液中加入并混合碱金属盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸锂)的水溶液；(c)通过盐析对步骤(b)中获得的溶液进行有机相和水相分离；和(d)分离步骤(c)中获得的有机相并除去其中的有机溶剂以回收聚合物。然而，该方法涉及复杂的步骤，需要额外的步骤以除去碱金属盐和用于盐析的盐(氯化钠或氯化钾)，并且即使在将其除去后也可能具有残留的金属盐。

必须在各个方面严格控制药物的杂质。特别地，在杂质源于活性药物成分(API)的情况下，每个国家在其药物审批指南中确定了药物产品中源自API的、已知或未知杂质(相关化合物)的量的上限。此外，还有一些国际上使用的标准，ICH指南Q3A是有代表性的一个。在该指南中，在审批药物时，药物中每种相关化合物的量限制为最多0.1％或0.2％等，并且根据超过限量的相关化合物，有差别地适用应当规定的诸如毒性相关数据等的信息。这意味着在制备药物的过程中必须减少相关化合物的量，因为药物的相关化合物在体内如何作用是未知的。因此，用于减少相关化合物的制造方法和根据每种相关化合物的特性(结构和毒性)设定其量的上限是药物质量控制中的必要因素。

发明内容