[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂联合长春碱类药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途

说明书

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂联合长春碱类药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。具体而言，本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂式(I)所示化合物或其可药用盐、长春碱类药物联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂、长春碱类药物联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有200万的新增乳腺癌患者。乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异。基于三种受体：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)的表达，将乳腺癌分为三种亚型。雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌是乳腺癌最常见的分子亚型，人群发病率约为65％～70％。在乳腺癌中预后最好，早期患者较多。与其他分子亚型乳腺癌相比，ER+乳腺癌的预后较好，但仍有约为15～30％的5年复发转移率。人表皮生长因子受体-2(HER2)分子是乳腺癌预后较差的独立因子，中国乳腺癌患者中约20％～30％存在HER2基因的扩增/过表达。HER2过表达是典型地与乳腺癌的侵袭性、转移性形式相关联，这些乳腺癌的侵袭性、转移性形式具有高复发率和/或与患者不良预后相关联。

受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。目前已公开了一些酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(Lapatinib)、来那替尼(Neratinib)等。WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼及其制备方法，其结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。

另外，已有大量文献公开曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、T-DM1可选择性作用于人类表皮生长因子受体-2，抑制肿瘤细胞的生长。曲妥珠单抗临床上目前主要用于Her-2过度表达的转移性乳腺癌。

长春碱类药物的细胞毒性是通过与微管蛋白的结合实现的，它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点，可抑制微管聚合成，妨碍垂体微管的形成，从而使有丝分裂中期停止，进而阻止癌细胞分裂增殖。目前已经上市并用于临床的长春碱类药物主要有长春碱(Vinblastine，VLB)、长春新碱(Vincristine，VCR)、长春地辛(Vindesin，VDS)和长春瑞滨(Vinorelbine，NVB)。长春瑞滨于1989年由法国皮尔法伯(PierreFabre)公司最先研制，被批准用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌。其结构如式II所示，

目前已公开了一些式I所示化合物与其他药物联合治疗的研究。WO2018133838公开了式I所示化合物与卡培他滨联合在制备治疗癌症药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。研究结果表明，式I所示化合物联合卡培他滨治疗乳腺癌患者，患者治疗获益明显。式I所示化合物联合卡培他滨治疗提高了患者的客观缓解率(ORR)，延长了患者的无进展生存期(PFS)和疾病进展时间(TTP)，改善了缓解持续时间(DoR)。患者疗效改善的同时，耐受性良好。式I所示化合物联合卡培他滨在临床上有着优异的治疗效果，基于其2期临床数据就被国家药品监督管理局优先审批上市。

本发明提供了一种新的酪氨酸激酶抑制剂与长春碱类药物联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。