[发明专利]一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，属于头孢唑林钠制备的技术领域，其包括以下步骤：1）将头孢唑林酸投入到磷酸盐溶液中，搅拌均匀，控制温度；2）将碳酸钠投入到纯化水中，控制温度，搅拌溶清；3）将碳酸钠溶液缓慢加入到头孢唑林酸、磷酸盐溶液和纯化水混合液中，控制温度、pH，使头孢唑林酸溶清，加入吸附剂搅拌过滤，调节pH；4）加入乙二胺四乙酸二钠、氯化钠固体,降温养晶；5）将头孢唑林钠结晶液过滤，用溶剂浸取洗涤、干燥。本发明能将头孢唑林酸中的多种杂质及聚合物有效去除，得到的产品纯度高、质量好，制成粉针剂后药用安全性更高。

技术领域

本发明涉及一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，属于头孢唑林钠制备的技术领域。

背景技术

头孢唑林钠为第一代注射用头孢菌素。对阳性球菌抗菌作用超过第二代与第三代。头孢唑林钠对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，已有部分阴性杆菌耐药。对绿脓杆菌、肠杆菌属杆菌与厌氧脆弱拟杆菌无抗菌活性。可用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织等感染及外科术后感染，创伤感染，眼耳鼻喉科感染及外科围术期预防用药。头孢唑林钠化学名为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

关于头孢唑林钠的专利与文献中介绍的方法主要如下：

《一种制备头孢唑林钠化合物的方法》(CN102321101B)中主要介绍头孢唑林酸成钠为直接冻干法，但对头孢唑林酸质量要求较高，产品中杂质难以去除。

《一种头孢唑林钠的提纯方法》(CN110483554A)中主要介绍了一种头孢唑林钠的提纯方法，但其使用二氯甲烷分相，操作复杂，氢氧化钠溶液调节pH产生大量废液。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，能将头孢唑林酸中的多种杂质及聚合物有效去除，得到的产品纯度高、质量好，制成粉针剂后药用安全性更高。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将一定量的头孢唑林酸投入到一定量的磷酸盐溶液中，搅拌均匀，控制温度；

2)将一定量的碳酸钠投入到一定量的纯化水中，控制温度，搅拌溶清；

3)将碳酸钠溶液缓慢加入到头孢唑林酸、磷酸盐溶液和纯化水混合液中，控制温度、pH，使头孢唑林酸溶清，加入吸附剂搅拌过滤，调节pH；

4)加入乙二胺四乙酸二钠、氯化钠固体,降温养晶；

5)将头孢唑林钠结晶液过滤，用溶剂浸取洗涤、干燥。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤1中磷酸盐溶液重量为头孢唑林酸重量的3～4倍，控制温度为28～32℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤2中碳酸钠重量为头孢唑林酸重量的12％，纯化水重量为碳酸钠重量的4.2～12.5倍，溶解温度控制为30～40℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中磷酸盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾其中一种，浓度为1mol/L，磷酸盐溶液重量为碳酸钠重量的0.5倍；头孢唑林酸溶清时控制pH为3.5～5.8，控制温度28～32℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中吸附剂为氧化铝，吸附剂重量为碳酸钠重量的5％，搅拌时间1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中加入吸附剂后对溶液pH值进行调节，首先加碱液调节pH值为5.7～5.8，然后加入磷酸、冰乙酸、盐酸其中一种继续调节pH到5.40～5.45。