[发明专利]一种生物相容性膜、其制备方法及植入式生物传感器

说明书

本发明提供一种生物相容性膜，主要由以下组分制成：交联剂、亲水材料、疏水材料和溶剂。本发明中的生物相容性膜可以实现同时对氧气和葡萄糖的调控，大大地改善了生物相容性膜溶液的稳定性和使用寿命。本发明还提供了一种生物相容性膜的制备方法及植入式生物传感器。

技术领域

本发明属于生物传感器技术领域，尤其涉及一种生物相容性膜、其制备方法及植入式生物传感器。

背景技术

近年来迅速发展起来的植入式人体持续监测系统，例如植入式葡萄糖持续监测系统，为千千万万的糖尿病患者带来了福音。糖尿病已成为世界范围内的常见病，根据国际糖尿病联盟的统计，世界上有超过四亿的糖尿病患者，其中中国的糖尿病患者人数就超过一亿。由于现有的医疗技术还没有能够达到根治糖尿病，当前唯一能做的就是最大限度地把血糖控制在正常范围以内，以减少和延缓糖尿病并发症的出现。对于糖尿病患者而言，每天进行自我血糖监测就成了生活的一部分。然而，传统的指血血糖检测局限性很大，只能提供一天中某个时间点的血糖值，要进行较可靠的血糖监控，糖尿病患者就需要每天进行频繁的指血血糖检测，这就给他们的工作和生活带来了极大的不便。另一方面，植入式葡萄糖持续监测系统能让糖尿病患者更方便和更有效地对血糖进行调控。它可以不间断地对血糖进行实时检测，已逐渐地成为血糖调控的有力工具。

作为植入式持续葡萄糖监测系统的生物传感器的主要部件和唯一与活体直接接触的界面，生物相容性膜的性能直接决定了植入式持续葡萄糖监测系统的生物相容性、灵敏度、稳定性、抗干扰能力和进行活体监测时的工作寿命。现有的植入式持续监测系统，例如植入式葡萄糖持续监测系统，都是基于第一或第二代生物传感技术发展起来的。利用第一代生物传感技术对葡萄糖进行持续监测的有德康的Dexcom G5和G6和美敦力的Guardian和iPro2,其工作原理是通过电化学方法检测葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化氧化过程中氧气被还原时生成的过氧化氢来间接地对葡萄糖进行监测。由于基于第一代生物传感技术发展起来的持续葡萄糖监测系统是依赖体液如组织液或血液中的氧气—葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体，来实现对葡萄糖的监测，而体液中的氧气含量(0.2-0.3毫摩尔/升)远远低于葡萄糖(5-10毫摩尔/升)，它的生物相容性膜在高度生物相容的基础上，必须能够在最大程度地允许氧气的通过，同时有效地拟制葡萄糖的通过。众所周知，和葡萄糖相比，氧气是疏水的，所以它的生物相容性膜也必须是高度疏水的。但是，高度疏水的要求给生物相容性膜的设计带来了巨大的挑战，虽然经过20多年的探索，其性能还远远不能满足葡萄糖持续监测的需要。例如，美敦力的Guardian和iPro2还需要每天进行两次校正，它们的工作寿命也只有一个星期。

上世纪末，Heller等人(Accounts of Chemical Research 23(1990)128-134)发现在生物传感膜中引入氧化还原物质—人工氧化还原媒介体(氧化还原小分子如铁氰化物，二茂铁及其衍生物或氧化还原高分子)，葡萄糖氧化酶可以通过这些人工媒介体来实现与电极进行电子交换。基于此原理发展起来的第二代生物传感技术目前被广泛应用于生物传感器，特别是葡萄糖生物传感器,包括植入式持续葡萄糖监测系统的葡萄糖生物传感器，例如雅培糖尿病护理的FreeStyle Libre。由于第二代生物传感技术是通过在生物传感器中引入人工合成的氧化还原媒介体来实现对葡萄糖进行直接的电化学检测，通过对氧化还原媒介体的分子设计和优化，葡萄糖的检测可以在非常低的电位下实现，从而大大地提高了植入式持续葡萄糖监测系统的抗干扰能力。由于这类葡萄糖监测系统是通过人工氧化还原媒介体对葡萄糖进行直接的电化学检测，其灵敏度也得到了显著的改善。另一方面，虽然通过引入人工合成的氧化还原媒介体实现了葡萄糖的直接的电化学检测，氧气作为葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体，不可避免地参与葡萄糖的催化氧化，成为葡萄糖监测的一个重要的干扰因素。