[发明专利]luminal型和HER2型乳腺癌诊断及预后的标志物、治疗用PPARγ抑制剂

说明书

本发明公开了成纤维细胞生长因子21FGF21或其编码基因、SENP2蛋白或其编码基因、SENP2蛋白第123位的丝氨酸、和/或脂肪酸转运受体CD36蛋白或其编码基因在作为诊断乳腺癌及其迁移或转移能力，预测乳腺癌的迁移或转移能力、以及乳腺癌病人生存率的标志物中的应用。luminal型和HER2型乳腺癌病人血清中FGF21的浓度与乳腺癌的转移成正相关性，所述FGF21通过ERK1/2磷酸化激活SENP2，促进乳腺癌细胞的脂质代谢过程，导致乳腺癌细胞侵袭和转移的能力增强。本发明利用中和抗体降低FGF21的浓度或者抑制乳腺癌细胞中SENP2的磷酸化激活等干预措施，可以有效抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。本发明利用PPARγ的抑制剂可以显著地抑制乳腺癌细胞的侵袭、迁移和转移。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及用于luminal型和HER2型乳腺癌诊断、治疗及预后的标志物和组合物，具体涉及FGF21和SENP2蛋白在作为luminal型和HER2型乳腺癌标志物中的应用。

背景技术

众所周知乳腺癌是困扰西方女性健康的首要癌症，在中国的发病率要略低于西方发达国家。但从上世纪90年代开始，中国乳腺癌发病率的增长速度超过了全球平均水平。据不完全的数据统计，目前中国每年新增乳腺癌的病例超过17万起，每年因乳腺癌死亡的病例超过5万起，占到全球乳腺癌发病人数的12.2％和死亡人数的9.6％(Fan et al.,2014)。乳腺癌的临床表现形式并不单一，不同亚型之间的生物学和临床学特征存在着明显的区别。临床和病理上评估乳腺癌等级的传统指标包括病人年龄、肿瘤大小、组织学特征和叶腋处淋巴结的转移数目。目前乳腺癌分级最重要的鉴定指标是通过免疫组化方法检测三个标志物蛋白的表达，分别是雌激素受体(oestrogen receptor，ER)，孕酮受体(progesteronereceptor，PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)。根据乳腺癌细胞表达标志物蛋白量的不同，乳腺癌一般被分为luminal A型、luminal B型、HER2型和基底样型(三阴性型)。针对不同类型的乳腺癌，其临床治疗措施也各不相同。LuminalA和B型主要是内分泌治疗，部分患者需加用化疗；HER2型乳腺癌患者除了化疗还需加用抗HER2药物治疗；基底样型乳腺癌的恶性程度最高，目前的主要治疗方法是化疗。尽管通过手术或药物治疗后，大部分乳腺癌患者的病情能够得到大大改善甚至完全根除，但针对转移性乳腺癌(metastatic breast cancer)的治疗仍然缺乏有效的靶向性手段，患者的生存状况仍然极其严峻，总体平均生存时间仅为2到3年。肿瘤细胞从原发灶扩散到其他器官的转移过程是十分精细复杂的，这一系列的过程包括原发肿瘤细胞侵袭浸润周围组织，渗透进入循环系统运输并且仍能存活下来，穿透血管壁进入新的组织形成微转移灶，细胞增殖形成新的肿瘤块(Lambert et al.,2017)。目前关于肿瘤转移的分子基础仍未阐明。现如今解析肿瘤转移最被广泛接受的理论是上皮-间质转换(epithelial–mesenchymal transitions，EMT)模型，即上皮细胞状的肿瘤细胞可以获得间质细胞的特性，如分解细胞外基质，侵袭转移等，从而使肿瘤细胞扩散转移。大量的实验证明调控EMT的分子基础主要涉及到几个重要的转录因子，包括Snail,Slug,Twist和Zeb1等(Lamouilleet al.,2014)。尽管EMT模型对大多数肿瘤的转移和扩散都是十分关键的，但至今仍有一些根本性的问题没有解决，例如：在生理病理条件下，这么多种异质性的信号分子如何同时汇聚在一起激活原本沉默的EMT通路；在肿瘤发展过程中EMT被激活的程度是否足够引发肿瘤转移；以及在启动EMT以后，又是何种胞外和胞内信号维持EMT的持续激活。另一方面，越来越多的研究发现在多样化异质性的原发肿瘤组织中不仅仅有肿瘤干细胞(cancer stemcells，CSCs)，也存在着一群转移起始细胞(metastasis-initiating cells)，发挥启动肿瘤转移的关键作用。学者们认为如果把这群细胞的来源途径和作用机制分析透彻，便能进行有效的干预，以达到控制肿瘤转移的目的，因此，针对肿瘤转移起始细胞的研究备受关注。