[发明专利]GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用

说明书

本发明公开了GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用，同时公开了一种防治假体周围骨溶解的药物制剂。采用钛颗粒诱导的小鼠颅骨骨溶解模型，观察GKT137831对磨损颗粒诱导的骨溶解的治疗作用，通过对小鼠颅骨进行μCT三维重建分析，并应用HE染色、TRAP染色和免疫组织化学染色等方法证实GKT137831对人工假体置换术后假体周围骨溶解的影响。人工假体长期磨损产生的微小颗粒能上调RANKL表达并导致ROS水平升高，活化RANKL通路，引起破骨细胞活化，GKT137831通过抑制此过程，抑制破骨细胞活化，从而使得GKT137831对人工假体置换术后假体周围骨溶解的防治提供一种新途径。

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用。

背景技术

人工关节置换术（artificial joint replacement, AJR）被称为“世纪性的手术”，它是治疗终末期骨关节疾病最有效的手术方法。随着人口老龄化和人均寿命的延长，每年接收人工关节置换术的患者逐步增加，预计在2030年将超过400万。假体周围骨溶解（Peri-prosthetic osteolysis, PPO）引起的无菌性松动（aseptic loosening，AL）是限制人工假体使用寿命的关键因素，根据英国国家关节登记系统2017年发布的数据，2003-2016年85,199例行髋关节置换术后翻修患者中，41,077例（48.2%）归因于AL。在AL后的PPO发生过程中，破骨细胞活化和氧化应激反应扮演了重要的角色。既往的临床和基础研究发现，AL后假体周围组织中产生多种活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）。ROS可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂类，引起细胞结构和功能的改变，也能上调ERK1/2、NF-κB、PI3K/Akt等信号通路，促进破骨细胞活化和骨吸收。研究发现在假体材料中添加抗氧化剂，能显著减少磨损，降低松动的发生率；而清除自由基，能抑制破骨细胞过度活化，减轻ROS引起的骨量丢失。由此可见，ROS引起的氧化应激可作为治疗PPO的重要靶点。

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）是体内唯一以ROS为主要产物的酶系，而且与破骨细胞的成熟分化及骨吸收功能密切相关。GKT137831是一种新型的NOX4抑制剂，其分子式C₂₁H₁₉Cl₄O₂，分子量394.85，CAS No.1218942-37-0。结构式如下所示：。

作为一种新型抗氧化剂，大量研究证实GKT137831具有抗氧化、抗肿瘤、降血糖及抗纤维化等作用，但其抗破骨活性的作用模式及与关节置换术后骨溶解的关系，尚未完全阐明，本发明由此而来。

发明内容

本发明的目的在于研究GKT137831对于假体周围骨溶解的治疗作用，为预防和治疗假体周围骨溶解提供了一种新途径。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

GKT137831在制备防治假体周围骨溶解药物中的应用，所述的GKT137831的结构式如式（Ⅰ）所示，GKT137831是一种新型的NOX4抑制剂，其分子式C₂₁H₁₉Cl₄O₂，分子量394.85, CASNo.1218942-37-0。

（Ⅰ）。

一种防治假体周围骨溶解的药物制剂，包含治疗有效剂量的GKT137831和药学上可接受的辅料。

进一步的，所述GKT137831的含量质量计为1～99%。

进一步的，所述的药物制剂适用于胃肠道或非胃肠道给药的药物制剂。

进一步的，所述的药物制剂为冻干剂、针剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂。