[发明专利]一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用

说明书

一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用。本发明替米考星肠溶性固体分散体采用肠溶性载体和表面活性剂复配，避免了在酸中表面活性剂对替米考星的大幅增溶作用，使得替米考星在酸中溶出度低于10％，同时增加了其在缓冲液中的溶出速度和累计溶出度，使得替米考星在胃中低溶出，在肠道中快速崩解溶出，进而提高替米考星的生物利用度。本发明替米考星分散体本发明分散体通过喷雾干燥制备获得，原料简单、工艺流程短，适合规模化生产。

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种替米考星肠溶性分散体及其制备方法和应用。

背景技术

替米考星(Tilmicosin)是以泰乐菌素的一种水解产物为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜防线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。替米考星在临床上应用非常广泛，是目前治疗畜禽呼吸道感染用量最大、最常用的药物之一。替米考星的不良反应主要是在肠道外给药时对心脏肾脏的毒性作用，因此替米考星口服给药更安全有效。

替米考星用量巨大，但适口性差、胃刺激性大，因此替米考星口服制剂必须解决二个问题：一是提高替米考星的适口性，替米考星味道极苦，将替米考星口服制剂拌料后，动物拒食情况非常普遍，严重影响动物采食；二是降低替米考星的胃刺激性，替米考星口服制剂在胃中崩解释放与胃黏膜接触后，刺激胃黏膜分泌过多胃液，引起胃出血、胃溃疡。

目前，为同时解决替米考星的适口性和对胃刺激性问题，则将替米考星制备为具有包衣层的肠溶制剂，如CN105125524A公开一种替米考星肠溶微丸及其制备方法，其由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成，微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星20-

60％，泊洛沙姆188 5-35％，微晶纤维素20-75％；微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径；包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20％，该发明能掩盖替米考星的苦味，保证制剂的酸中稳定性，减少胃溶出。

CN104784123A公开一种离心法制备替米考星肠溶微丸工艺，其由以下质量百分比原料经离心制丸、微丸包衣后制成：替米考星21～26％、粘合剂10～20％、微晶纤维素23～30％和包衣材料10～20％。该发明提供的替米考星肠溶微丸包封率高，可很好的掩盖替米考星的苦味，且尽在肠道环境中溶出，可作为肠溶缓释试剂，解决在胃内吸收带来的不良反应

CN104586875A公开一种复方替米考星肠溶颗粒的制备方法，依次包括备料、混料、制粒、包衣液制备、包衣等步骤，其中，素颗粒原料为：替米考星、粘菌素、加替沙星、甜味剂、香味剂、盐酸溴已新、口服葡萄糖、玉米淀粉、蔗糖粉、糊精、滑石粉、淀粉浆，包衣液原料为：HPMC、吐温-80、聚乙二醇6000、滑石粉、乙醇；本发明方法使替米考星有效成分在胃酸中不被破坏，能安全到达肠道吸收；所得复方替米考星肠溶颗粒能防治支原体、胸膜肺炎、猪肺疫等呼吸道疾病，而且还能减少拉稀、沙门氏菌病等细菌性疾病的发生，能显著提高饲料报酬。

CN108478588A公开一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法，所述替米考星缓释肠溶剂，按照重量份计，包括：替米考星20-25份，聚维酮1-3份，载体65-80份；所述载体选自面粉、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述制备方法是是通过混合、制粒和滚圆、干燥、过筛、包衣后再干燥的工艺制备包被替米考星预混剂。该发明通过改进替米考星缓释肠溶剂的配方和其制备工艺，采用挤出滚圆技术制备替米考星缓释肠溶剂，包被率大于99.99％，几乎完全能够掩盖替米考星的苦味，到达胃部胃酸的不溢出，达到猪食用后在肠道处释放，延长药物在肠道的停留时间起到缓释的作用，避免猪只食用后出现反胃呕吐的现象。

上述公开的替米考星制剂所涉及辅料种类较多，且均具有包衣结构，进而需要包衣步骤，进而造成制备工艺复杂化，不利于大规模化生产。