[发明专利]液体辅助研磨调控申嗪霉素晶型的方法

说明书

本发明涉及液体辅助研磨控制申嗪霉素晶型的方法；将具有强路易斯碱或π共轭体系的有机溶剂A与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素Cc晶型；将不具有π共轭基团的链状有机溶剂B与申嗪霉素原料在振动球磨仪，液相辅助研磨，干燥，制备申嗪霉素P21/n晶型。研磨球直径为3‑5mm；研磨频率为2‑10次/秒，研磨时长为20‑80分钟。采用高效液相色谱法(HPLC)测定本发明申嗪霉素纯度，制备Cc晶型产品纯度在96.1％‑96.3％之间；制备的P2subgt;1/subgt;/n晶型产品纯度在95.4％‑95.6％之间；申嗪霉素原料的纯度为95.3％。产品流动性增强；同时水溶性明显改善，有利于制备各种固体分散制剂。

技术领域

本发明属于化学工程技术领域和农药化学技术领域，具体涉及一种液体辅助研磨调控生物农药申嗪霉素产品晶型的方法。

背景技术

药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。对于固体化学药物(药物及农药等)，由于其分子的排列形式及其对称规律的不同，同一种药物可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为多晶型现象。多晶型现象是自然界中物质存在的普遍现象，在不同的生产或加工制备过程中，固体物质表现出不同的晶体状态。由于其不同晶型具有不同的自由能，会显著地影响药物的许多物理和化学性质，例如熔沸点、水溶性(生物利用度)、溶出速率、稳定性、加工性能等，从而造成化学药物在使用中的显著性差异、安全性差异和稳定性差异。因此监管部门往往会对相关活性化合物的固体形态进行明确规定，所以多晶型既是有机活性化合物产品质量的重要指标，同时也具有重要的知识产权利益。

农药是农业必需的生产资料之一，对于防治作物病虫草害、保障我国粮食安全发挥了重要作用。我国每年农药使用量高达百万吨，但有效利用率不足30％。大量农药通过挥发、径流、渗漏等方式流失进入环境，不仅造成严重的环境污染，而且危及人畜健康。如何提高农药利用率、降低农药用量已经成为我国乃至世界农业和环境领域亟待解决的关键问题。针对这一问题，农药原料药的多晶型及其物性的研究也在逐年增加。例如CN109336853A使用液体悬浮-超声的方法选择性制备呋喃西林α晶型，使其更便于工业化生产的工艺，且产品堆密度大、热力学稳定性好，保证了原料药及其制剂在制备和存储中的稳定性，提高呋喃西林的药物质量；CN 106046086 A制备的无定型泰地罗新稳定性好，不易吸潮和降解，而且粒子是棒状有规整的形状，有较好的溶解度和溶解速率。这些药物多晶型研究有效地提升了现有农药原料药的质量，降低了下游产业链的质量控制成本，同时增加了生产企业的市场竞争力。

申嗪霉素(C₁₃H₈N₂O₂，分子量224.2，CAS号2538-68-3，结构如式1)，是一种新型代谢产物农药，其主效成分是假单胞菌产生的天然代谢产物吩嗪-1-羧酸(PCA)，具有高效、低毒、对环境友好等特点。2016年3月，1％申嗪霉素悬浮剂获颁农药登记证，用于防治黄瓜霜霉病、灰霉病、辣椒疫病、西瓜枯萎病、水稻稻曲病、稻瘟病、水稻纹枯病、小麦全蚀病和小麦赤霉病。是研发绿色农药的理想化合物。

式1.申嗪霉素化学结构式