[发明专利]SHP2抑制剂及其用途

说明书

本发明公开了一类可作为SHP2抑制剂的化合物以及其用于制备SHP2介导的疾病药物中的用途，所述疾病尤其是努南综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

技术领域

本申请属于化学医药领域，具体涉及一种SHP2抑制剂及其用途。

背景技术

含SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPNl1基因编码的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶，其促成多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径进行的信号传导。

SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以无活性自身抑制构象存在，所述构象是通过包含来自N-SH2和PTP结构域二者的残基的结合网络来稳定的。由例如细胞因子或生长因子刺激导致催化位点的暴露，从而导致SHP2的酶促活化。

已经在若干种人类疾病中鉴定了在PTPNl1基因中的和随后在SHP2中的突变，所述人类疾病诸如努南综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，SHP2代表了开发治疗多种疾病的新型疗法的一种极具吸引力的靶标。

发明内容

本发明一方面公开了一种由式(I)表示的化合物：

Z为C或N。

在一些实施方案中，式(I)是式(Ia)：

Z为C或N。

在另一些实施方案中，式(I)具有如下结构：

在另一些实施方案中，式(I)具有如下结构：

另一方面，本发明还公开一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。本申请使用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指不破坏用其配制的化合物的药理活性的无毒载体、辅料或媒介物。

另一方面，本发明还公开前述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体用于制备SHP2介导的疾病药物中的用途。

本申请使用的术语“异构体”包括给定结构的对映异构形式、非对映异构形式和几何(或构象)异构形式。例如，本申请包括每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、Z和E构象异构体、单一立体化学异构体及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)异构体混合物。除非另有说明，本申请包括本申请所述结构的所有互变异构形式。“盐”包括酸和碱加成盐。应理解的是，当本申请化合物或实施例被显示为具体的盐时，本申请包括相应的游离碱及相应的游离碱的其它盐(包括相应的游离碱的药用盐)。“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本申请化合物的缔合物或复合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。

在一些实施方案中，SHP2介导的疾病为癌症。

在一些实施方案中，所述癌症为白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。特别的，所述白血病为幼年型粒单核细胞白血病或急性骨髓性白血病。

在一些实施方案中，SHP2介导的疾病为努南综合征或豹皮综合征。

具体实施方式