[发明专利]一类靶向降解雄激素受体的双功能嵌合体杂环化合物及其用途在审
| 申请号： | 202010301601.1 | 申请日： | 2020-04-16 |
| 公开（公告）号： | CN111825657A | 公开（公告）日： | 2020-10-27 |
| 发明（设计）人： | 杜武;温坤;付亿巍;吕海斌;何锦云;秦德坤;李宇;段京义;李勇;艾朝武;涂志林;陈元伟;李兴海 | 申请（专利权）人： | 成都海创药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/14 | 分类号： | C07D401/14;C07D471/04;C07D471/10;C07D487/04;C07D487/10;C07D519/00;C07D487/08;C07D417/12;C07D417/14;A61K31/53;A61K31/454;A61K31/4985;A61K31/422 |
| 代理公司： | 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222 | 代理人： | 张娟;魏静 |
| 地址： | 610000 四川省成都市*** | 国省代码： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一类 靶向 降解 激素 受体 功能 嵌合体 杂环化合物 及其 用途 | ||
1.式(I)所示的化合物、或其同位素化合物、或其光学异构体、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物：
其中，ARB为雄激素受体识别/结合部分，L为链接部分，U为泛素蛋白酶识别/结合部分；这三个部分通过化学键相连接；
其中，上述ARB选自式(I-A)所示的结构：
其中，W1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述W1上的取代基各自独立地选自卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，杂环基，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y1，Y2，Y3，Y4各自独立地选自一个键，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO或SO2；上述R1，R2，R3分别独立地选自H，C1-6烷基或其卤代物或氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基或杂环基，或者R2与R3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
Q选自被0～6个Rq取代的饱和环烷基、饱和杂环基、或含0-4个杂原子的芳基或杂芳基，所述Rq各自独立地选自H，D，OH,卤素，C1-6烷基或其卤代物，C1-6烷氧基或其卤代物，或者2个取代基连接起来构成含有0-2个杂原子的3-8元环；
W2选自一个键，或被0～4个R4取代的下述基团：烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单环烷基、单杂环基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环基、螺环烷基、杂螺环基、稠环烷基、杂稠环基；
上述R4各自独立地选自H，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基，或R4选自R1c选自O或S；
或，
ARB选自式(I-B)所示的结构：
其中，W1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述W1上的取代基各自独立地选自卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，杂环基，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y1，Y5，Y6各自独立地选自一个键，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO，SO2；上述R1，R2，R3分别独立地选自H，C1-6烷基或其卤代物或氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基或杂环基，或者R2与R3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
Q选自被0～6个Rq取代的饱和环烷基、饱和杂环基、或含0-4个杂原子的芳基或杂芳基，所述Rq各自独立地选自H，D，OH,卤素，C1-6烷基或其卤代物，C1-6烷氧基或其卤代物，或者2个取代基连接起来构成含有0-2个杂原子的3-8元环；
W2选自一个键，或被0～3个R4取代的烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单环烷基、单杂环基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环基、螺环烷基、杂螺环基、稠环烷基、杂稠环基；
其中R4各自独立地选自H，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基；
或，
ARB选自式(I-C)所示的结构：
其中，W1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述W1上的取代基各自独立地选自卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，杂环基，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y1选自一个键，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO，SO2；
Y7选自N，CR2；Y8选自一个键，O,S,NR1，CR2R3，C＝O，C＝S，SO，SO2；
Y7和W2相连接，与Y8一起形成4-7元环，所述环被0～4个氘、卤素取代；
上述R1，R2，R3分别独立地选自H，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基或杂环基，或者R2与R3链接起来形成含0-2个杂原子的3-8元环；
Q选自被0～6个Rq取代的饱和环烷基、饱和杂环基、或含0-4个杂原子的芳基或杂芳基，所述Rq各自独立地选自H，D，OH,卤素，C1-6烷基或其卤代物，C1-6烷氧基或其卤代物，或者2个取代基连接起来构成含有0-2个杂原子的3-8元环；
W2选自一个键，或被0～3个R4取代的烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单环烷基、单杂环基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环基、螺环烷基、杂螺环基、稠环烷基、杂稠环基；
其中R4各自独立地选自H，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基；
或，
ARB选自式(I-D)所示的结构：
其中，W1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述W1上的取代基各自独立地选自卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，杂环基，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6烯基或C2-6炔基；
Y9，Y10，Y11分别独立地选自CH，O,S；
Y12选自一个键，或CO，CO2，O,S,NR1e，NR1eCO，NR1eSO2；所述R1e选自H，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，含0-2个杂原子的3-8元环烷基或杂环基；
Rq各自独立地选自H，D，OH,卤素，C1-6烷基或其卤代物，C1-6烷氧基或其卤代物，或者2个Rq连接起来构成含有0-2个杂原子的3-8元环；
W2选自一个键，或被0～3个R4取代的烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、单环烷基、单杂环基、芳基、杂芳基、桥环烷基、杂桥环基、螺环烷基、杂螺环基、稠环烷基、杂稠环基；R4各自独立地选自H，卤素，羟基，氨基，巯基，砜基，亚砜基，硝基，氰基，CF3，C1-6烷基或其卤代物或其氘代物，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或其卤代物或其氘代物，C1-6烷胺基，C2-6炔基，C2-6烯基。
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