[发明专利]一种盐酸多西环素的精制方法

说明书

本发明公开了一种盐酸多西环素的精制方法，属于化学物质纯化技术领域，包括如下步骤：S1，将原料加入混合溶剂中至溶清，再过滤；S2，向滤液中加浓氨水，搅拌降温、保温析晶，再离心过滤、干燥，得多西环素固体；S3，将多西环素固体加入混合溶剂中制成悬浊液，搅拌并控制温度，滴加浓盐酸溶液；S4，控制温度并搅拌、保温析晶，过滤、洗涤后干燥，得到精制后的盐酸多西环素固体；S5，将精制后盐酸多西环素固体粉碎后打包得到终产品盐酸多西环素。本发明的精制方法能获得高纯度的盐酸多西环素，精制步骤简单、产品收率高、适合于工业化大生产，并且将精制得到的盐酸多西环素用于后续产品制备时有助于提高制剂产品质量，减少毒副作用。

技术领域

本发明涉及盐酸多西环素，尤其是一种盐酸多西环素的精制方法，属于化学物质纯化技术领域。

背景技术

盐酸多西环素(Doxycycline hydrochloride)，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1,11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半水半乙醇合物，分子式C₂₂H₂₄N₂O₈·HCl·1/2H₂O·1/2C₂H₅OH；分子量：512.94，结构式：

盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和衣原体有效，临床用于呼吸道感染、胆道感染、扁桃体炎、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎、支原体肺炎、梅毒、淋病、斑疹伤寒、霍乱、回归热的治疗，恶性疟疾和钩端螺旋体的预防。

市售的盐酸多西环素原料药中大于0.1％(高效液相色谱法面积归一化纯度)的杂质有β-多西环素(欧洲药典中的杂质A，药典规定该杂质含量不得大于2.0％)和2-乙酰基-2-脱碳酰胺多西环素(欧洲药典中的杂质F，药典规定该杂质含量不得大于2.0％)，上述杂质含量过高会使得制剂总杂含量过高，还会严重影响盐酸多西环素制剂的质量，并造成副作用提高；但是杂质A与杂质F的理化性质与多西环素十分接近，难以去除。

关于盐酸多西环素的精制结晶，一直采用无水乙醇混悬游离碱加入盐酸精制结晶，但是此种方法制得的盐酸多西环素的纯度不高；或者精制后杂质A或杂质F其中之一的含量明显下降，但两种杂质的含量不能同时降至较低水平。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种盐酸多西环素的精制方法，得到高纯度的盐酸多西环素。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种盐酸多西环素的精制方法，包括如下步骤：

步骤S1，将原料盐酸多西环素加入水和丙酮的混合溶剂中至溶清，再过滤得第一滤液和第一滤渣，第一滤渣用水和丙酮的混合溶剂洗涤后过滤得第二滤液，第二滤液与第一滤液合并得滤液；

步骤S2，控制温度，向步骤S1得到的滤液中加入浓氨水调节pH至5.5～6.5，搅拌并降温、保温析晶，再离心过滤得到第一固体结晶，第一固体结晶经水和丙酮的混合溶剂洗涤后干燥，得到多西环素固体；

步骤S3，将步骤S2中的多西环素固体加入无水乙醇和丙酮的混合溶剂中制成悬浊液，搅拌并控制温度，滴加浓盐酸溶液；

步骤S4，将步骤S3得到的溶液控制温度并搅拌，再保温析晶，然后过滤得到第二固体结晶，第二固体结晶经无水乙醇洗涤后干燥，得到精制后的盐酸多西环素固体；

步骤S5，将步骤S4中得到的精制后盐酸多西环素固体粉碎后打包得到终产品盐酸多西环素。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤S1和步骤S2中水和丙酮的混合溶剂中水和丙酮的体积比为2:1～1:2。