[发明专利]甲状腺激素及其类似物在制备治疗镰状细胞病中的应用

说明书

本发明提供了甲状腺激素及其类似物在制备治疗镰状细胞病中的应用，具体可以在调控ζ‑珠蛋白基因表达中得以应用，在K562细胞分化过程中，甲状腺激素类似物能特异显著性上调ζ‑珠蛋白基因(HBZ)的表达，高达50倍之多，在模式动物斑马鱼胚胎中经甲状腺激素及其类似物处理后，ζ‑珠蛋白基因(hbae5)的表达也能被特异性上调，高达30‑70倍之多；因此，本发明采用甲状腺激素及其类似物能够特异性激活ζ‑珠蛋白基因的表达，即重新激活镰状细胞病患者体内沉默的ζ‑珠蛋白基因来抑制镰状血红蛋白S聚合反应，成为一种制备治疗镰状细胞病药物的方法，这为镰状细胞病的治疗提供了一种经济、安全、有效的方法，可以广泛推广使用。

技术领域

本发明属于镰状细胞病技术领域，具体涉及甲状腺激素及其类似物在制备治疗镰状细胞病中的应用。

背景技术

镰状细胞病(sickle-cell disease,SCD)是一种反复急性发作，器官进行性损害的血红蛋白病，它是全球范围最常见的单基因遗传病之一，即单基因遗传性血液疾病。其病因是由于β-珠蛋白链(β-globin)第6位谷氨酸突变为缬氨酸(β^E6V)，导致异常镰状血红蛋白S(HbS，α₂β^S₂)形成，取代了正常血红蛋白A(HbA，α₂β₂)。氧分压下降时HbS溶解度锐减，通过聚合反应形成管状多聚体，并在红细胞内堆积沉淀，破坏了红细胞的结构和变形能力，促进红细胞脱水，从而使红细胞扭曲成僵硬的镰刀状细胞(即镰变现象)，病人的红细胞呈现镰刀状，限制了红细胞在血管中的流动以及氧气的输送。镰变的红细胞易于破裂发生溶血，以及阻塞血管造成局部组织缺血，进而导致多种急性并发症发生，包括组织缺血性损伤引起的疼痛或器官衰竭等。临床表现为慢性溶血性贫血、易感染和再发性疼痛危象引起慢性局部缺血进而导致器官组织损伤。SCD患者面临着巨大未满足的医疗需求。目前镰状细胞病的治疗包括异体造血干细胞移植、输血以及药物治疗等。

1.异体造血干细胞移植不足之处：

异体造血干细胞移植迄今仍然是一种高风险治疗方法，并且由于供体数量少，配型困难，费用高昂，移植后可能产生严重并发症以及排斥反应等原因，并未能大规模普及，只能惠及很少一部分患者。

2.输血治疗的不足之处：

1)输血会导致患者体内铁过载进而引起多个器官损伤，主要受影响的包括心脏、肝脏、胰脏和各个内分泌器官；

2)输血会引起发热、发冷和出红疹等不良反应，较严重时会导致急性溶血、气管收缩和血压下降等；

3)输血可能面临经血液感染传染病的风险；

4)输血费用高，特别是对需要终身输血的患者造成了巨大的经济负担。

3.药物治疗的不足之处：

1)诱导HbF合成的药物：羟基脲是FDA批准的首款治疗SCD的药物。它能够诱导胎儿血红蛋白F(HbF，α₂γ₂)的表达，进而降低镰状血红蛋白S(HbS，α₂β^S₂)的浓度，最终缓解SCD病人的症状。但是，该药物能够抑制DNA合成，具有较强的细胞毒性，给患者带来较严重的副反应，已被列入3类致癌物清单中；