[发明专利]一种阿加曲班注射剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班注射剂及其制备方法。本发明阿加曲班注射剂包括阿加曲班、冰醋酸、表面活性剂和注射用水，通过将阿加曲班溶解在冰醋酸中，然后将该混合溶液加入到含有表面活性剂的注射用水中，搅拌后过滤，灌装，灭菌，即得阿加曲班注射剂。本发明阿加曲班注射剂不添加山梨醇、乙醇、甘油等，保证用药安全性，通过加入冰醋酸和表面活性剂，提高了注射剂的溶解性和稳定性。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种阿加曲班注射剂及其制备方法。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，分子式为C₂₃H₃₆N₆O₅S，分子量为508.6。阿加曲班是一种高活性、高选择性的凝血酶抑制剂，其抗凝血作用不依赖体内的抗凝血酶，而是直接与血液中游离的凝血酶结合并使其灭活；另外由于阿加曲班分子量较小，可以直接进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，因此极低浓度的阿加曲班即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。由于阿加曲班能大大降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。

水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题，根据美国药典溶质的分类，溶解度为约0.8-0.9mg/mL的阿加曲班被认为在水中微溶至极微溶，其还对光和热敏感，除非被稳定化，否则其有降解的倾向。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg、D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg，日本上市处方为每瓶含阿加曲班10mg、无水乙醇300mg和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度，生产成本高，产品质量难以控制。

山梨醇对于阿加曲班具有增溶作用，CN103463614B公开的阿加曲班注射液中每1000ml含阿加曲班0.475-0.525g、山梨醇50-60g，CN102755289B公开的阿加曲班注射液中含有阿加曲班0.5mg/ml、硝酸甘油0.1-0.4mg/ml和D-山梨醇30-80mg/ml，CN103070822B公开的注射液中同样含有大量山梨醇。山梨醇有组织脱水作用、利尿作用，大量使用容易引起体内水和电解质紊乱，导致心力衰竭、稀释性低钠血症及高血症；同时，患有急性脑出血以及血肿的病人，也不适宜大量使用山梨醇，否则会加重病症；对于渗透性肾病患者，大量使用山梨醇后，临床上易出现尿量减少现象，甚至引起急性肾功能衰竭。因此，阿加曲班注射用中添加山梨醇降低了其用药安全性，无疑会显著减少其目标患者人群范围。CN101516370A公开了一种阿加曲班的水性制剂，采用乳糖酸和蛋氨酸作为增溶剂，同时辅以稳定剂制成注射液，虽然不含有山梨醇、乙醇、甘油等有机溶剂，但其制备工艺复杂，不适合车间大规模生产。

鉴于此，亟需一种制备工艺简单，所用辅料安全可靠，稳定性好的阿加曲班注射剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种阿加曲班注射液。本发明阿加曲班注射液不添加山梨醇、乙醇、甘油等，保证用药安全性，且溶解性好，稳定性高。

为了实现本发明的上述目的，发明人进行了大量实验。由于阿加曲班在水中几乎不溶，如果不加增溶剂，很难溶解，但大量增溶剂的使用影响用药安全性。发明人将阿加曲班溶解在冰醋酸中，再加入注射用水，结果放置一段时间后有析出。在此基础上，发明人继续进行试验，最终发现冰醋酸和一定量的表面活性剂复配，可以得到一种稳定的阿加曲班注射液。

本发明具体通过以下方案实现：

一种阿加曲班注射剂，包含阿加曲班、冰醋酸、表面活性剂和注射用水。

所述表面活性剂为HS15、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、司盘60、聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种。