[发明专利]一种维格列汀的纯化方法

说明书

本发明公开了一种维格列汀的纯化方法，本发明简化了维格列汀纯化工艺，避免了多次重结晶，不仅能将维格列汀双取代杂质控制在0.1%以下，同时，还能将维格列汀的收率控制在90%以上，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀粗品的纯化方法。

背景技术

维格列汀，英文名：vildagliptin，化学名为：(2S)-1-{[ (3-羟基三环[3.3.1.1^3,7]癸烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈，结构式如式III所示：

为口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，用于治疗II型糖尿病。2007年9月28日，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市，2011年8月16日，“佳维乐”（维格列汀）在中国被批准上市。

目前，文献报道的相关维格列汀的制备及纯化工艺有多种。文献CN1329593A公开了以化合物L-脯氨酰胺和氯乙酰氯为起始原料，用四氢呋喃作溶剂，得到中间体，再经过过滤及干燥处理，直接进行下一步反应，利用三氟乙酸酐脱水反应得到关键中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，再与3- 氨基-1- 金刚烷醇进行缩合反应，共经过三步反应得到目标产物维格列汀。

专利文献CN104326961A，以化合物N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，采用三氟乙酸酐将酰胺脱水成腈基，脱掉Fmoc-保护基团，再与氯乙酰氯在碱性条件下，通过N-乙酰化反应制备得到关键中间体 (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，再与3- 氨基-1- 金刚烷醇进行缩合反应，得到目标产物维格列汀。

专利文献WO2014020462A1，以L-脯氨酰胺为起始原料，经过二叔丁基二碳酸酯保护氨基，再经过三聚氯氰进行脱水反应、甲磺酸脱掉保护基，再与氯乙酰氯反应得到关键中间体 (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，最后与3- 氨基-1- 金刚烷醇进行缩合反应，得到目标产物维格列汀。

文献Synthesis of( S) -1-( 2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile:a key intermediate for dipeptidyl peptidase IV inhibitors［J］． Beilstein J Org Chem， 2008，4( 20) : 1-5.化合物以L-脯氨酸和氯乙酰氯作为起始原料进行N-酰基化反应得到中间体，再用DCC将羧基活化后转化生成酰胺基团、三氟乙酸酐TFAA脱水反应,生成关键中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，再与3- 氨基-1- 金刚烷醇进行缩合反应及一步精制,共经过四步反应合成维格列汀。

专利文献WO2013083326A1，以L-脯氨酰胺和氯乙酸作为起始原料进行缩合反应得到中间体，与3- 氨基-1- 金刚烷醇进行缩合反应、三氯氧磷脱水反应，共经过三步反应合成维格列汀的工艺方案，我们通过重复实验验证此路线，发现中酰胺中间体溶解性极差，很难反应完全，收率仅有20%，另在三氯氧磷脱水条件下反应体系变杂乱，精制提纯很困难。

专利文献CN107033054A，以L-脯氨酰胺作为起始原料，先对活性氨基进行了保护，再经过脱水反应、脱掉保护基得到关键中间体，另一起始物料3- 氨基-1- 金刚烷醇与氯乙酸乙酯进行缩合、酯水解得到另一关键中间体，两个关键中间体在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC.HCl）和1-羟基苯并三唑(HOBT)条件下进行缩合反应，共经过六步反应合成维格列汀。该工艺反应步骤较为繁琐，后处理麻烦，在脱水反应和最后对接反应对水分控制严格，不利于工业化生产。