[发明专利]用于联合治疗骨肉瘤的喹啉类化合物

说明书

本发明属于医药领域，提供用于联合治疗骨肉瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及治疗有效量的1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐与第二治疗剂联合在制备用于治疗骨肉瘤的联用药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，本发明属于药物制剂技术领域，具体用于联合治疗骨肉瘤的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

骨肉瘤为最常见的原发性恶性骨肿瘤，恶性程度高，预后极差，几乎所有转移均经血液转移至肺，可于数月内出现肺部转移，少数转移至脑、内脏、肾及经淋巴管至淋巴结，患者全身健康逐渐下降至衰竭，截肢后3～5年存活率仅为5～20％，对患者的生命危害甚大。

骨肉瘤发病机理不明，主要从间质细胞系发展而来，肿瘤迅速生长是由于肿瘤经软骨阶段直接或间接形成肿瘤骨样组织和骨组织。下肢负重骨在外界因素，例如理化因素(如放射)、病毒及遗传因素(如染色体畸形、P53、RB基因异常改变使细胞突变)等，均与骨肉瘤的形成有密切关系。

骨组织的任何部分均能产生骨肉瘤，发生在股骨下端及胫骨上端的约占所有骨肉瘤的40％，其它处如肱骨、股骨上端、腓骨、脊椎、髂骨等亦可发生。发病年龄可发生在任何年龄，但大多在10～25岁，男性较多。由于膨胀的肿瘤组织破坏骨皮质，刺激骨膜神经末梢，导致骨肉瘤常见症状为骨肉瘤部位发生不同程度的疼痛。早期疼痛为的间歇性，数周后发展为持续性，且疼痛的程度逐渐增强，患者由肢体疼痛而引发的避痛性跛行，患病时间长者可以出现关节活动受限和肌肉萎缩。隨着病情发展，患病部位会出现肿胀，肿块表面皮温增高和浅表静脉显露，肿块表面和附近软组织可有不同程度的压痛。严重者，可以从外观上发现肿块。同时，肿块因骨化程度的不同，硬度各异，将造成患者关节活动受限和肌肉萎缩。诊断明确时，患者全身状况一般较差，通常表现为发热、不适、体重下降、贫血以至衰竭。个别病例肿瘤增长很快，早期就发生肺部转移，致全身状况恶化。瘤体部位的病理骨折使症状更加明显。

根据肿瘤性成骨细胞分化程度的不同，可将骨肉瘤分为成骨型骨肉瘤或溶骨型骨肉瘤两种，多数为溶骨型，也有少数为成骨型。典型的骨肉瘤源于骨内，另一类是与骨皮质并列的骨肉瘤，源于骨外膜和附近的结缔组织。后者较少见，预后稍好。

骨肉瘤治疗中，不论是传统的以截肢治疗为主，放疗和化疗为辅；还是近年来提出的大剂量多药联合化疗，化疗都是目前骨肉瘤治疗中不可缺少的重要治疗手段。目前认为，骨肉瘤的化疗应尽早进行，骨肉瘤治疗中的化学药物，常选用大剂量阿霉素、顺铂、甲氨蝶呤、异环磷酰胺，但单纯化疗效果并不理想，常用化疗方案包括阿霉素和顺铂联用化疗方案、大剂量甲氨蝶呤联合顺铂及阿霉素的方案。然而化疗药物大多具有细胞毒性，例如阿霉素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺有较强的心脏毒性，损害心肌细胞，病人出现心慌、心悸、胸闷、心前区不适、气短等症状，甚至出现心力衰竭；顺铂导致近端肾小管的损害，使细胞空泡化，管腔扩张，出现透明管型，血中尿素氮和肌酐升高等等问题。临床上因较大的剂量强度导致的化疗药物毒副作用过大造成化疗中断或终止者并不少见。同时，近年来关于骨肉瘤各种化疗方案中的药物剂量强度与疗效相关性的争议越来越多，有研究显示，对于新辅助化疗不敏感患者，提高化疗剂量或更换化疗方案并不能提高疗效及改善预后。多年来，骨肉瘤总体疗效并无明显提高，显示出骨肉瘤传统化疗药物及治疗方案目前已处于研究瓶颈。

基于目前大剂量多药联合化疗较强的副作用以及其他治疗选择的缺乏，对于进一步提高疗效的十分必要和急迫。

发明内容

化合物一方面，本发明提供治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗剂联合在制备用于治疗骨肉瘤的联用药物中的应用，化合物I的化学名称为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：