[发明专利]硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途。所述化合物具有下述通式(I)：

技术领域

本发明属于药物学、药物化学和药理学领域，更具体而言，涉及一类新型硝基咪唑类化合物，及其制备方法，及将该类化合物用于治疗与结核杆菌引起的感染相关的疾病。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染引起的，是人类最古老的疾病之一，时至今日，结核仍严重危害着人类的健康。根据WHO的统计，世界约有1/3的人感染过结核杆菌,结核是导致死亡人数最多的感染性疾病(高于HIV)。

据世界卫生组织(WHO)发布的《2019年全球结核病报告》显示，2018年全球新发结核病患者约1000万，患者数量近几年比较稳定。2018年全球估计HIV阴性的结核病死亡数约为120万，另外还有HIV阳性的结核病死亡数约为25.1万。同时，2018年全球估计约有48.4万人为新发的耐利福平结核病(RR-TB)，而这些人中有78％为多重耐药结核病(MDR-TB)。在MDR-TB患者中，有6.2％估计为广泛耐药结核病(XDR-TB)。有三个国家占了全球一半的MDR/RR-TB病例：印度(27％)、中国(14％)和俄罗斯(9％)。

目前对于敏感性结核的一线治疗采用利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四药联合治疗策略，虽然治疗成功率可达85％以上，但治疗周期长达6个月，且治疗副作用大，例如，如利福平和异烟肼联合用药有可能导致严重的肝毒性，乙胺丁醇可导致视神经损害等。部分人群未能得到正规治疗，部分人群则由于治疗不彻底或者治疗不当而发展成为耐药性结核(利福平耐药或多药耐药)。对于耐药性结核，治疗周期更长、治疗副作用更大、而其治疗成功率仅为55％左右。耐药性结核，尤其是多药耐药结核和广泛耐药结核是导致结核病人，特别是免疫缺陷人群病人,如艾滋病和结核病双重感染病人死亡的主要原因。

WO9701562公布了许多硝基咪唑类化合物，代表化合物PA-824(pretomanid)，具有全新的作用机制，可用于治疗结核。2019年8月，FDA宣布批准由非盈利组织全球结核病药物开发联盟(TB Alliance)开发的pretomanid上市，与贝达喹啉(bedaquiline)和利奈唑胺(linezolid)联用，治疗特定高度耐药肺结核(TB)患者。然而，PA-824由于其水溶解性小,生物利用度低,口服给药时需要制成复杂的片剂配方，且需要进一步提高其抗结核活性[Bioorg.Med.Chem.Lett,2008,18(7),2256-2262.]。

日本大冢制药株式会社(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd)的OPC-67683[J.Med.Chem.,2006,49(26),7854-7860.]，作用机制类似于PA-824，用于治疗结核。该化合物于2014年5月获得欧盟委员会的上市批准，用于成人耐多药肺结核病(MDR-TB)患者的治疗。虽然化合物活性较强，但具有和PA-824同样的问题，该化合物在水中溶解度很小，血浆稳定性差，限制其药代动力学性质，需要每天服用2次。同时PA-824和OPC-67683对hERG钾电流抑制活性很强，临床产生QT-QTc间期延长的副作用，存在严重的心脏毒性问题。因此该靶点药物还有进一步优化和完善的空间。我们对该靶点药物进行了系统的研究，取得了不错的成果(专利公开号：CN105732659A)，但是代表化合物在进行毒理实验时，PK-PD研究显示代表化合物具有“封顶”现象，难以进一步研究，并且小鼠体内药效没有超过PA-824。

PA-824和OPC-67683结构式

鉴于以上情形，本领域目前仍然迫切需要开发出新型的抗结核药物。这种新型的药物应当具有以下特征：对耐药菌，特别是多药耐药菌有效；与目前使用的一线抗结核药物可以联合用药；具有理想的代谢性质，能够口服给药，并且做到一天一次；安全性比现有药物具有优势。

发明内容