[发明专利]一种利用微通道反应技术合成瑞德西韦的方法

说明书

本发明公开了一种合成瑞德西韦的方法，特别是一种利用连续进样微通道反应生产技术合成瑞德西韦的方法，包括：将化合物1在格氏试剂作用下形成醇镁中间体，再和化合物2进行缩合反应得到中间体化合物3；中间体3在酸作用下脱保护并利用碱中和得到瑞德西韦产品；本发明利用微通道反应技术极大地提高了反应选择性和反应收率，并显著降低反应能耗，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。反应式为：

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及利用微通道反应技术制备瑞德西韦的方法。

背景技术

微通道反应技术可以利用连续流动的微管道式反应器实现反应物快速混合反应，具有反应迅速、散热快、反应选择性高等优点，近些年被用于一些涉及放热或易爆的传统高危合成工艺，如氧化反应、硝化反应或重氮化反应等。另外一些如丁基锂、叔丁基锂或格氏试剂参与的超低温反应也可以利用微通道反应技术实现常规低温或室温条件下完美快速的进行。总体说来，利用微通道反应技术不仅可以提高反应收率，降低反应危险性，还能有效降低反应能耗和三废的产生，是一种绿色高效的新型反应技术。

瑞德西韦(Remdesivir，代号GS-5734)是由吉利德制药开发研制的一种含氰基腺苷核苷酸类似物，可通过抑制RNA合成酶抑制多种RNA病毒活性，早期用于埃博拉病毒感染患者的临床治疗效果不佳，研究人员却发现Remdesivir具有较高抗冠状病毒活性，可抑制多种冠状病毒病毒，2020年新型冠状病毒肺炎在全球急剧蔓延，重症病人死亡率很高，瑞德西韦被紧急应用于中重症新型肺炎的临床治疗中，并于3月底获得美国FDA的孤儿药认证，适应症为新型冠状病毒肺炎，因此瑞德西韦如何实现快速量化生产刻不容缓。

瑞德西韦化学名为：2-乙基丁基((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯。化学结构式如下：

Journal of Medicinal Chemistry 2017年60卷1648-1661页综述了瑞德西韦的一代合成方法，利用瑞德西韦关键中间体(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈与2-乙基丁基(氯(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯再N-甲基吗啉和磷酸三甲酯作用下缩合，最后经手性制备分离得到瑞德西韦成品。该方法与磷酰酯的缩合反应手性选择差，而且需要制备分离，收率极低，总体来说，该方法总收率过低，不适合工艺放大。

Nature杂志2016年531卷381-385页报道了瑞德西韦的改进合成方法，利用(2R,3R,4S,5R)-2-(4-胺基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈经丙酮叉保护双羟基后与2-乙基丁基((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸酯在二异丙基乙胺和氯化镁作用下完成对接反应，最后水解得到最终产物瑞德西韦。此路线对接反应选择性较差，脱保护反应收率也偏低。总体说来，这个方法总收率较低，效率较低，放大生产路线成本较高，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成瑞德西韦。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种合成瑞德西韦的方法，特别是一种利用连续进样微通道反应生产技术合成瑞德西韦的方法，该工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

为实现发明的目的，本发明采取如下的技术方案：

一种瑞德西韦的合成方法，包括如下步骤：

(1)将化合物1在格氏试剂作用下形成醇镁中间体，再和化合物2进行缩合反应得到中间体化合物3，