[发明专利]一种地夸磷索的纯化方法

说明书

本发明涉及一种地夸磷索钠的纯化方法，使用络合剂去除金属催化剂，在酸性条件下结晶纯化得到满足药用标准的地夸磷索钠。本发明的纯化方法操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物纯化领域，更具体的涉及一种地夸磷索钠(P¹,P⁴-二(5’- 尿苷基)四磷酸酯四钠，U₂P₄)的纯化方法。

背景技术

式Ⅰ所示的地夸磷索钠(P¹,P⁴-二(5’-尿苷基)四磷酸酯四钠，U₂P₄)被用作与干眼症相伴的角膜上皮障碍的治疗药。另外，是作为具有诱导排痰作用的祛痰剂或肺炎治疗药而期待开发的化合物。

现有技术文献分别公开了几种制备地夸磷索钠(P¹,P⁴-二(5’-尿苷基)四磷酸酯四钠，U₂P₄)的方法。

专利文献1：CN1147502C(国际公开WO199905155)公开了一种制备地夸磷索钠(U₂P₄)的方法：将尿苷、UMP、UDP或UTP及其盐，以及尿苷核苷酸化合物溶于极性、非质子有机溶剂和疏水胺中，采用碳二亚胺、活性羰基或活性磷作为活化剂缩合制备地夸磷索钠，转化率低，副反应多，产品采用树脂纯化，操作繁琐。

专利文献2：CN105026414B(国际公开WO2014103704)公开了改进后的缩合方法：以UMP、UDP或焦磷酸为起始原料，以适合试剂制备得相应的活性中间体磷酰咪唑，再在水溶液中与UTP、UDP或UMP的钠盐在金属离子(铁II、铁Ⅲ、铝Ⅲ、镧Ⅲ、铈Ⅲ)催化下缩合制得地夸磷索钠(U₂P₄)，转化率高，但是由于使用了除钠外的金属离子，需要使用离子交换色谱法去除其他金属离子和纯化，中性条件下重结晶得到地夸磷索钠，离子交换色谱法操作繁琐，中性条件下重结晶杂质去除率低。

专利文献3、CN110655545A公开了一种制备地夸磷索钠(U₂P₄)的方法：以 UMP、UDP或焦磷酸为起始原料，以适合试剂制备得相应的活性中间体磷酰咪唑，再在水溶液中与UTP、UDP或UMP的钠盐在金属离子(钆Ⅲ、钐Ⅲ)催化下缩合制得地夸磷索钠(U₂P₄)，转化率高，后处理采用碱性去除金属离子催化剂，碱性条件下重结晶得到地夸磷索钠，碱性条件下重结晶杂质去除率低。

专利文献4：CN109096346A公开了一种制备地夸磷索钠(U₂P₄)的方法： UDP(金属盐或胺盐)在碳二亚胺缩合剂、金属离子(钙、镁、铈、铁、锂、铝、钛、钠)盐(卤素、碳酸根、乙酸根、硝酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根)和水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中，缩合反应生成地夸磷索钠，加入有机溶剂后析出固体(粗产品)，粗产品水溶后采用离子交换色谱法去除其他金属离子和去除杂质，洗脱液中性条件下重结晶得到地夸磷索钠，离子交换色谱法操作繁琐，中性条件下重结晶杂质去除率低。

专利文献5：CN109305991A公开了一种纯化地夸磷索钠(U₂P₄)的方法：地夸磷索钠粗品溶解于纯化水中，加至阴离子交换树脂上吸附，氯化钠溶液洗脱纯化，洗脱液膜滤浓缩，中性条件下重结晶得到地夸磷索钠，离子交换色谱法操作繁琐，中性条件下重结晶杂质去除率低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式Ⅰ所示的地夸磷索钠的纯化方法。

式Ⅰ所示的地夸磷索钠，简称U₂P₄。

本发明的纯化方法，包括以下步骤：