[发明专利]一种长松萝衍生物及其在制备治疗胆囊癌药物中的用途

说明书

本发明提供了一种长松萝衍生物及其在制备治疗胆囊癌药物中的用途，所述长松萝衍生物化学名称为3,6‑二乙酰‑2,7,9‑三羟基‑8,9b‑二甲基‑1(9bH)‑二苯骈呋喃酮，具有抑制人胆囊癌细胞活性的效果，且对正常细胞的毒性作用小。所述化合物在治疗胆囊癌中可单独使用，也可与其他药物联合使用。本申请发明人预料不到的发现本发明提供的化合物与顺铂联合使用不仅能达到更好的抑制胆囊癌细胞的作用，而且能有效的减缓顺铂产生的副作用。是一种极具应用潜力的治疗胆囊癌的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种长松萝衍生物及其用途，特别是在制备治疗胆囊癌药物中的应用，所述长松萝衍生物从天然药物长松萝中提取得到。

背景技术

胆囊癌是一种少见的恶性肿瘤，在胆囊恶性肿瘤中占首位，胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，其中以腺癌为主，约占82％。胆囊癌近年来发病率上升很快，在消化道肿瘤中位居第5位。胆囊癌被认为是侵袭性和致死性最高的恶性肿瘤之一。我国胆囊癌相对高发，其日益成为严重威胁广大人民群众生命的恶性疾病。根据全球肿瘤统计(GlobalCancer Statistics，2012)，在发达地区，胆囊癌的年龄标准化(ASR，age-standardizedrate per 100,000)发病率为2.0，而年龄标准化致死率达到1.4；在不发达地区，年龄标准化发病率为2.4，而年龄标准化致死率高达2.0，这也就意味着，只要发病，患者最终的结局大多都是死亡。胆囊癌起病隐匿，常与胆囊良性疾患同时存在，最常见是与胆囊结石及胆囊炎共存，结石的慢性刺激是重要的致病因素。胆囊癌早期无特异的临床症状和体征，胆囊癌的临床表现常被胆囊结石等其他疾病的症状所掩盖，大多数患者就诊时已属中晚期，根治切除机会少，预后很差，术后的5年生存率不到5％。

目前，胆囊癌的发病机制尚不清楚，流行病学调查研究结果显示，胆结石、胆囊腺瘤、胆囊腺肌增生症、胆道细菌感染胆汁酸代谢紊乱、胃切除术、高脂饮食、吸烟和嗜酒等均是胆囊癌发生的危险因素。

由于胆囊癌的恶性程度高、易早期转移、难于早期发现、对化疗药物不敏感等特点，因此大多数患者确诊时已属中晚期。目前，胆囊癌的治疗方法有手术、化疗、放疗、介入治疗以及基因治疗等。现阶段临床上常用的胆囊癌化疗药物有丝裂霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、顺铂等，这些药物均各有优缺点，例如丝裂霉素有效率较高，但骨髓抑制作用也较强，顺铂具有抗癌谱广、作用强的优点，却易造成肾脏毒性。综合上述现状，寻找一种对胆囊癌具有治疗效果的药物或药物组合物具有重要的临床意义。

长松萝为地衣类松萝科Usneaceae松萝属植物Usnea longissi ma Ach，又名云雾草、老君须、龙须草、天蓬草、天棚草、蜈蚣松萝、树桂、女萝、雪风藤、山挂面、树发七，全体成线状，分布于我国大小兴安岭、长白山、新疆、西藏，湖北，安徽，浙江等地。其各种已知衍生物，比如取代单苯，缩酚，蒽醌，二苯并呋喃等，具有抗菌消炎，抗氧化，抗肿瘤等生物活性。是目前天然产物的研究热点。目前已经从长松萝中分离鉴定出多种化合物，比如赤星衣酸乙酯、木栓酮、β-香树脂醇、β-谷甾醇、2,4-二羟基-3,6-二甲基苯甲酸甲酯、坝巴酸、泽屋萜、苔色酸乙酯、3β-羟基-粘霉-5-烯、齐墩果酸、松萝酸、苔色酸甲酯、和4-甲基-2,6-二羟基苯甲醛。本申请发明人预料不到的发现其中一种长松萝素及其衍生物具有抑制胆囊癌细胞活性的功能，有望作为一种治疗胆囊癌的药物应用于临床。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有抑制胆囊癌细胞活性的化合物及其衍生物，所述化合物不仅对胆囊癌细胞具有明显的抑制效果，而且细胞毒性小。

第一方面，本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐，