[发明专利]含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及含喹喔啉酮的4‑苯氧基吡啶类化合物及其应用。所述的含喹喔啉酮的4‑苯氧基吡啶类化合物具有通式(I)的结构。本发明还涉及通式(I)的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并提供含喹喔啉酮的4‑苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防结肠癌和肺癌等癌症药物中的用途。

背景技术

c-Met是原癌基因c-Met编码的蛋白，肝细胞生长因子(HGF)与c-Met结合后启动HGF/c-Met信号通路，从而发挥其生物效应(如：胚胎发育、组织损伤的修复等)；c-Met的异常表达与肿瘤的发生、侵袭、转移以及耐药性密切相关。HGF/Met已被国际公认为抗肿瘤的靶标。基于c-Met信号通路的抗肿瘤药物研究进入一个全新的阶段，特别是小分子c-Met激酶抑制剂已经成为整个抗肿瘤药物研究的重点和热点。目前，已经发现的小分子c-Met激酶抑制剂大部分属于ATP的竞争性抑制剂，其作用机制均为通过阻断酪氨酸的磷酸化从而发挥抑制c-Met激酶的作用。含有丙二酰胺结构的4-苯氧基喹啉类化合物，其中卡博替尼(Cabozantinib，XL-184)对c-Met/VEGFR-2的抑制作用相对较好，IC₅₀值分别为1.3nM、0.035nM，此外该化合物对Ret、Tie-2、Axl、Flt-3、Kit及Ron等激酶也有一定的抑制作用。2012年11月美国FDA批准卡博替尼上市，商品名为Cometriq，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)的治疗。2016年4月FDA批准卡博替尼作为晚期肾癌治疗的二线药物上市。2017年12月FDA批准卡博替尼片剂用于晚期肾细胞癌(RCC)扩大适应症治疗的申请。卡博替尼是目前唯一一个上市的Type II型小分子c-Met激酶抑制剂。科学家在对卡博替尼改造中发现，保留环丙基二酰胺侧链结构，用2位带有取代基的吡啶环替代6,7-二甲氧基喹啉母核，得到一系列4-苯氧基吡啶类化合物，这些化合物对c-Met激酶有较强抑制活性。其中Altiratinib是由Deciphera制药公司研发的c-Met激酶抑制剂，目前正处在I期临床研究阶段。具有很好的抗肿瘤研发前景。另一方面，喹喔啉酮化合物早在1989就被科学家发现其具有明显的体外抗肿瘤作用，1998年含喹喔啉酮结构的棘霉素作为抗肿瘤药物被批准进入Ⅱ期临床试验。喹喔啉酮结构中的两个氮原子处于彼此的对位，空间位阻小，可修饰性强，又因其分子骨架小，故常作为抗肿瘤药效团被引入至抗癌药物中。目前，c-Met抑制剂研究中主要存在以下问题：临床应用毒副作用较大，临床治疗效果和药代动力学参数不理想，口服生物利用度不高等。因此开发结构新颖、安全有效的新型c-Met激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。

发明内容

本发明的目的在于设计并合成一系列新的含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。

为实现上述目的，本发明提供了一种含喹喔啉酮的4-苯氧基吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，结构式如通式(I)所示：

其中：

R₁选自氢、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基；

R₂选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C₁-C₁₀烷基、或C₁-C₄烷氧基；