[发明专利]一种系统性红斑狼疮的治疗药物

说明书

本发明公开了铁死亡抑制剂作为活性成分在制备治疗系统性红斑狼疮药物中的应用。本发明通过研究发现SLE患者的中性粒细胞自发出现铁死亡，经过有效的全身治疗后恢复正常。铁死亡抑制剂liproxstatin‑1(LPX‑1)可以延缓中性粒细胞的死亡速度和抑制铁死亡。Crispr/cas9技术证明铁死亡增加可以使C57/B6小鼠自发出现狼疮表型。而在MRL/lpr小鼠模型中，LPX‑1治疗可以减缓狼疮疾病的进展，该处理组小鼠脾脏、淋巴结大小、肾炎和蛋白尿的水平，肾脏免疫复合物的沉积，炎症因子的水平和环磷酰胺治疗组类似，提示LPX‑1的治疗效果与环磷酰胺类似。由于作用机制不同，LPX‑1没有环磷酰胺类似的细胞毒性，因此，可能是更好的狼疮治疗药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种系统性红斑狼疮的治疗药物。

背景技术

系统性红斑狼疮Systemic Lupus Erythematosus(SLE)是一种自身免疫病，以多种自身抗体产生、多器官受累为特征。与遗传和环境因素有关的先天性和适应性免疫异常均被证明在SLE的发病机制中起着至关重要的作用。但是，SLE的异质性很强，当前的治疗还远远不能令人满意，并且迫切需要有效的靶向治疗。在过去的十年中，研究表明，除了适应性免疫系统的细胞外，中性粒细胞(最丰富的先天免疫细胞类型)还参与了SLE的发病和进展，并导致器官损伤。

1894年，英国内科医生Payne首次报道用奎宁治疗盘状红斑狼疮(DLE)取得显著疗效，1941年，Prokoptochouk和Birt用丙米嗪治疗盘状红斑狼疮35例并取得显著疗效。到1944年，氯喹基础上的新药-羟氯喹问世。它跟氯喹的区别在于氯喹中的一个乙基被羟乙基所取代，治疗作用近似，但不良反应显著减少，至此羟氯喹被作为改善病情药物广泛用于风湿性疾病的治疗。

羟氯喹有显著的抗炎效应，它能稳定溶酶体，抑制酶活性，进而抑制炎症介质的激活，同时可抑制炎症细胞例如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子的释放，还可以抑制Toll样受体的激活；其次，羟氯喹可通过抑制成纤维细胞的生长和结缔组织的增生而抑制关节炎患者滑膜的增生；再次，羟氯喹可抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成，最后，羟氯喹还可以通过影响紫外线吸收而阻挡紫外线对皮肤的伤害。许多大规模的临床实验已经证实羟氯喹可以在狼疮的治疗中发挥显著的作用。

1971年，John Decker医生的团队在《内科学年鉴》(Ann InternMed)上发表了环磷酰胺治疗狼疮肾炎的文章。结果显示服用环磷酰胺的患者在改善anti-dsDNA水平、补体水平、尿蛋白和全身症状方面，显著优于泼尼松治疗。此后，大量的包含环磷酰胺在内的联合用药方案开始出现。

羟氯喹的主要副作用表现在眼部病变。视网膜的病变与羟氯喹的剂量相关，每天剂量大于250mg并且累计剂量超过1g/kg体重时，羟氯喹可引起不可逆性视网膜病变和耳毒性。此外，长期大剂量羟氯喹治疗可引起中毒性疾病，心脏病和周围神经病变。另外，长期使用可出现皮肤、头发损害。

环磷酰胺是进入人体内被细胞内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。由于其作用机制带来的细胞毒性作用，决定了其无法避免的不良反应，微生物感染是导致环磷酰胺治疗过程中的主要死亡原因，同时，诱发肿瘤、导致出血性膀胱炎、骨髓抑制也是常见的不良反应。因此，患者对于新的有效的狼疮治疗药物研发和应用的需求十分迫切。