[发明专利]一种氮杂*并吲唑类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种氮杂并吲唑类衍生物及其制备方法和用途。具体提供了式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物。本发明提供的化合物能够用作5‑HT3受体调节剂。实验证明，本发明制备的化合物对5‑HT3受体具有很强的亲和力，作为5‑HT3受体的调节剂具有很高的活性，可以用来制备治疗肠易激综合征、恶心、呕吐、肠胃炎、胃功能紊乱、腹泻、疼痛、类癌综合征以及药物成瘾等疾病的药物，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氮杂并吲唑类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

5-羟色胺3型(又称血清素3型，5-HT₃)受体是血清素系统的一部分。已知5-HT₃受体在涉及呕吐反射、疼痛处理、认知和焦虑控制的中枢神经系统中表达，并且在以下疾病的发病机制中起到调节作用：恶心、呕吐、偏头痛、药物成瘾以及神经变性病症和精神病症。此外，5-HT₃受体还在胃肠道中表达，可对胃肠道病症(如消化不良、胃食管反流疾病和激燥性肠综合征)起到调节作用。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种持续或间歇发作的功能性胃肠道疾病，临床表现为腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变、缺乏胃肠道结构和生化异常。IBS是临床最常见的胃肠道疾病之一，患者以中青年人为主，发病年龄多见于20～50岁，女性较男性多见，有家族聚集倾向，常与其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良并存伴发。按照大便的性状将IBS分为腹泻型、便秘型、混合型和不定型四种临床类型，其中以腹泻为主型多见。

类癌(carcinoid)是一种罕见的、生长缓慢的、能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，是胃肠道最常见的内分泌肿瘤，现已归属于神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms，NENs)。类癌综合征主要采用生长抑素类似物(SSAs)控制症状。但是对于单独接受SSAs疗法无法充分控制病情的类癌综合征腹泻(CSD)成人患者，靶向类癌肿瘤细胞内的色氨酸羟化酶(TPH)，抑制血清素(serotonin)的过量生产，能降低类癌综合征腹泻的频率，显著改变症状。

由化学疗法引起的恶心和呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)，平均发生率高达90％。其可能使患者抵抗力越来越差，延缓病情的改善，对病人造成负面的结果。

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是患者手术后最常见症状，受手术类型、手术持续的时间、麻醉药物和方法及术前焦虑等多种因素的影响，绝大多数患者在术后24小时会发生PONV，呕吐前会出现明显恶心症状。术后恶心呕吐也是常见的术后并发症，据报道它的平均发生率为20％～30％，在高风险病人中甚至达70％。恶心呕吐除了带给患者严重的不适，也可能引起医疗方面的并发症，如伤口裂开、出血、吸人性肺炎、水电解质紊乱等。所以对PONV的防治方法日益受到人们的重视。

研究显示，调节5-HT₃受体对IBS、CSD、CINV和PONV均有治疗效果。目前被批准用于治疗IBS的调节5羟色胺3受体活性的药物为5-HT₃受体拮抗剂，它是一种对5羟色胺3受体活性完全拮抗的药物，但是目前已经研究出来的药物还不能完全满足临床的需求。因此，制备出更多能够满足临床需求的、更有效、更安全的5-HT3受体调节剂是治疗包括IBS、CSD、CINV和PONV在内的多种疾病的关键。

发明内容

本发明的目的在于提供一种更有效、更安全的5-HT3受体调节剂。

本发明提供了式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其前药、其溶剂合物或其水合物：