[发明专利]一种模型非依赖的基因组结构变异检测系统及方法

说明书

本发明提供一种模型非依赖的基因组结构变异检测系统及方法，以模型非依赖结构变异检测理论为核心，通过变异信号提取模块、频繁最大子图挖掘模块和分类模块，实现了不依靠任何变异模型的结构变异检测。频繁变异模式挖掘模块正是抓住了结构变异遗留在基因组上的特征，仅仅通过挖掘大量正常数据中的异常点来判断潜在结构变异区域；其次，根据不同变异类型扰动基因组的方式不同，进而导致变异信号的不同排列顺序，基于此结合具有记忆功能的深度学习模型对不同变异类型进行分类。本发明不依靠任何变异模型，因此变异的检测灵敏度和错误率大大降低，并且适用于复杂变异类型的检测，不需要建立额外的结构变异模型。

技术领域

本发明属于精准医疗技术领域，涉及一种模型非依赖的基因组结构变异检测系统及方法。

背景技术

世界上，没有两个人具有完全相同的基因组序列。即使是同卵双胞胎的基因组在发育分化过程中也会出现遗传物质上的后天差异。对大多数疾病来说，人们是否患病往往与自身携带的疾病易感基因变异相关。因此，了解个体基因组变异有助于人们掌握患病的风险，是实现精准医疗的关键。近年来，基因组测序技术迅猛发展，世界各国越来越多的科研机构、医院、疾病诊断服务公司对全球多种族人群、多种常见肿瘤和遗传疾病开展基于大样本的基因测序，目的在于揭示肿瘤等疾病的致病机理，改进复杂疾病的治疗法案，最终达到对病人的精准诊断和精准治疗。例如英美主导的千人基因组计划，从全球26个种族，共2535样本中收集民族特异性的基因组变异。美国于2005年启动肿瘤基因组路线图计划(TheCancer Genome Atlas)，绘制30多种常见肿瘤的基因组变异图谱。英国于2010年启动UK10K，即英国万人基因组计划，研究在英国的各种族携带的基因组变异，并延伸探索变异与疾病、变异与药物治疗的相关性。

基因组变异主要以三种形式存在，分别是单碱基变异(SNP)，短的插入缺失(INDEL)和结构变异(SV)。相较于其余两种变异形式，结构变异是较大尺度的变异，例如大片段缺失、插入，反转，易位等。虽然结构变异在人类基因组上相比较SNP和INDEL出现频率较低，但越来越多的研究表明基因组结构变异跟很多遗传病、肿瘤等的发生有着密切的关系，比如由基因组易位引起的融合基因导致了白血病的发生。随着我国人口老龄化问题加剧，癌症的发病率越来越高，当前市场上的检测多是针对已知靶标的定向检测，然而临床上仍存在大量未知原因引起的疾病，因此随着二代测序数据价格的不断下跌，全基因组检测将会成为临床诊断的另一趋势。目前对于全基因组结构变异检测的主要步骤包含：(1)建立基因组结构变异的模型；(2)推断该模型在测序数据比对结果中可能反应出的特征；(3)根据推断的变异信号特征鉴别结构变异。基于以上检测思路开发的工具，例如Pindel、CNVnator、GenomeSTRiP等方法在欧洲基因组研究所(EBI)、梅奥诊所(Mayo Clinic)、圣地亚哥儿童医院等国际顶尖科研医疗机构和Seven Bridge等公司都有着广泛的应用。

上述“先建模、后计算”的架构，在基因组数据分析方法学开发的起始阶段有助于迅速建立模型，理解变异信号的基本模式，在实际运用中推动了生物医学的发展。但是，由于不同的解决方案依赖的变异信号特征不同造成了这一些方案对不同大小范围、不同变异类型，变异的检测灵敏度和错误率千差万别，例如图1和图2所示，对于删除的不同变异信号模式。另一方面，随着简单变异类型的攻克以及越来越多的研究表明基因组复杂结构变异(图3)在疾病中的重要性，例如2015年《Nature》上首次全面介绍了基因组复杂结构变异以及2017年《Genome Biology》对689个Autism病人的研究，该研究发现了16种不同的复杂变异类型并深入分析了它们在疾病形成过程的作用，因此仅仅依靠建模的方法来设计检测系统已经无法满足未来检测的需求。