[发明专利]一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺

说明书

本发明公开了瑞德西韦母核中间体(3aR,4R,6S,6aS)‑6‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑2,2‑二甲基四氢呋喃[3,4‑d][1,3]二氧‑4‑基)甲醇的制备工艺。它以吡咯三嗪卤代物II为原料，在金属试剂MX的促进下，与卤代物III发生偶联反应，高立体选择地得到偶联产物IV；IV在氧化剂存在下与氰化试剂发生自由基反应，所得中间体经三氯化硼脱苄基反应后，高立体选择性地获得瑞德西韦母核中间体I。本发明有益效果主要体现在：工艺路线较短、反应条件温和、从源头上避免使用强酸性和柱层析分离提纯等繁琐工序、反应收率高、立体选择性好、易于工业化，具有较大的实施价值和社会经济效益。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种瑞德西韦母核中间体(3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇的制备工艺。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德公司研发的一种核苷酸类似物前药。相关研究表明，该药物在治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)方面有较好的疗效。中国政府与美国吉利德公司磋商，同意在武汉金银潭医院等开展瑞德西韦用于治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的III期临床试验，该试验将在2020年4月27日结束；从目前各种报道来看，瑞德西韦对2019-nCoV重症感染者有较好的疗效。2月中旬以来，新冠病毒逐渐在全球大流行，截止2020年4月18日，全球确证新冠病毒肺炎感染者超过两百多万人，其中国内八万余人感染，对全球公共卫生安全构成了巨大威胁。因此研究开发瑞德西韦的创新工艺，助推中国乃至全球打赢抗新型冠状病毒的战“疫”极为紧迫，具有重要的研究意义和应用前景。

关于瑞德西韦的合成工艺路线，目前文献报道的主要有两条：

第一代合成路线：J.Med.Chem.2017,60,1648-1661报道了瑞德西韦的一代合成路线。首先是化合物15上的氨基用硅烷保护，在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应，制得化合物16；化合物16接着进行氰基化反应得到中间体17，中间体17进行脱苄基保护得到瑞德西韦母核中间体I；I再与化合物19反应制得消旋体4a，4a经手性HPLC分离得到目标化合物4c(瑞德西韦)。该工艺路线的反应条件极为苛刻，涉及超低温(-78℃)反应以及使用手性HPLC分离，不具有工业化前景，具体合成路线如下所示：

第二代合成路线：J.Med.Chem.2017,60,1648-1661和Nature,2016,531,381-399报道了瑞德西韦的二代合成路线。二代的合成方法是手性合成，从源头上避免了手性HPLC分离。第一步的糖苷化反应用碘代物20取代溴代物15，并使用格氏试剂进行卤素交换，产率为40％，高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后，产率都有比较大幅度的提高，顺利得到瑞德西韦母核中间体I。I的邻位顺式双羟基通过保护，高产率顺利得到化合物21。化合物21与单一构型的22b进行反应，再进行脱保护反应顺利得到手性的目标化合物4c(瑞德西韦)。在这里单一构型的化合物22b显得尤为重要了，避免了柱层析分离提纯等繁杂工序；该瑞德西韦的二代合成路线具体如下：

尽管如此，二代合成路线中工艺路线较长、操作繁琐、收率相对偏低，难以进行工业规模的生产。综合文献报道的方法，本发明拟提供一条不对称合成瑞德西韦母核中间体的创新工艺路线，更具有工业化应用前景。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了瑞德西韦母核中间体I，即(3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧-4-基)甲醇的制备工艺，本发明的工艺能高纯度、高对映选择性地制备瑞德西韦母核中间体，适于工业化生产应用。